Cell子刊：揭示弓形虫操纵宿主脑细胞来生存

2021年12月31日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自澳大利亚沃尔特-伊丽莎霍尔医学研究所的研究人员发现了大脑中休眠的弓形虫如何操纵它们的宿主细胞以确保自己的生存。相关研究结果于2021年12月17日在线发表在Cell Host & Microbe期刊上，论文标题为“Transcriptional modification of host cells harboring Toxoplasma gondii bradyzoites prevents IFN gamma-mediated cell death”。

这些作者发现弓形虫能够在神经元（脑细胞）和肌肉细胞内休眠和不被发现，它们释放的蛋白能够关闭宿主细胞向免疫系统发出警报的能力。利用沃尔特-伊丽莎霍尔医学研究所的高级基因组学设施和动态成像中心的专业知识和技术，他们能够实时观察到弓形虫。

这一发现使人们更好地了解弓形虫如何隐藏在大脑中，以及是什么触发了它们重新激活并导致疾病。它可能为治疗慢性弓形虫感染患者提供新的药物靶标铺平道路。

一场为生存而进行的“分子斗争”

弓形虫病是一种影响人类和其他哺乳动物的寄生虫感染。它是由食用未煮熟或受污染的肉类，以及接触受感染的猫粪引起的。大约每五个澳大利亚人中就有一人感染了弓形虫，即导致弓形虫病的寄生虫。弓形虫感染可导致未出生的孩子出现先天性出生缺陷、失明和神经系统功能紊乱。在免疫力低下的成年人中，它可以导致失明，甚至死亡。

论文共同作者、沃尔特-伊丽莎霍尔医学研究所的Ushma Ruparel说，弓形虫经常在宿主动物的大脑中休眠，在那里它们可能重新激活，导致严重疾病。

Ruparel说，“我们知道弓形虫制造自己的分子和蛋白，并将它们输出到宿主细胞中以保护自己不被免疫系统发现。虽然这在感染的急性、初始阶段是很好理解的，但弓形虫如何在它的休眠状态下劫持它的宿主细胞是未知的。与我们在基因组学和先进成像方面有专长的同事们一起，我们发现弓形虫向宿主细胞输出称为STAT1转录抑制剂（IST）的蛋白，以抑制免疫信号。”

图片来自Cell Host & Microbe, 2021, doi:10.1016/j.chom.2021.11.01。

论文通讯作者、沃尔特-伊丽莎霍尔医学研究所副教授Christopher J.Tonkin博士说，在弓形虫裂殖子（bradyzoite）中，IST在限制干扰素信号方面发挥了关键作用，其中干扰素信号保护宿主细胞免受免疫介导的细胞死亡，这对身体对抗弓形虫至关重要。

他说，“干扰素是免疫系统的信标分子。它发出闪烁的信号，通知免疫系统，身体已经感染了一系列的疾病，包括弓形虫。干扰素在抗击疾病的过程中至关重要。然而，狡猾的弓形虫试图在潜伏期关闭这一信号，因为这是它能够生存的唯一途径。当免疫系统决心将感染从身体中清除时，弓形虫只想着生存。因此，这基本上是一场拉锯战，一场分子斗争。”

与神经系统疾病的联系

虽然对这种病原体为何以及如何被重新激活以产生疾病的确切机制知之甚少，但有免疫缺陷的人与脑部病变之间似乎存在着一种关联性。

Tonkin说，在过去十年里，弓形虫与神经精神疾病的关联是这种疾病的另一个奇怪的因素。他说，“虽然弓形虫感染与精神分裂症、双相情感障碍和其他神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）之间有关联，但还没有因果关系，因为我们不知道其中的因果关系。在慢性感染期间，弓形虫驻留在我们大脑中的方式，以及它关闭我们先天免疫系统以生存的方式是相当独特的。虽然这项研究都是在实验室中完成的，但它将有助于我们更好地了解一些古老的问题，即这种病原体如何干扰我们的神经通路，以及它的确切作用是什么。我们的下一步是要弄清楚是什么让这些变化真正成为慢性感染的特有现象。我们已发现一种特定的弓形虫蛋白似乎在其中发挥作用，但它似乎并不能说明所有的变化，我们想探索是否还有其他的蛋白参与其中。”

应对一个关键的健康负担

这些发现已开始揭开帮助这种病原体进入潜伏期的分子，这可能为更好地理解它对大脑的影响铺平道路。

Tonkin说，潜伏性感染是全球最大的健康负担之一。他说，“艾滋病、肝炎、疟疾和肺结核等疾病都是慢性或潜伏性感染的例子，它们造成了重大疾病、残疾和经济影响。如果我们能够了解是什么导致这些潜伏感染重新激活，以及它们对我们的细胞和大脑的控制，我们将走上寻找新的治疗方法的道路，以减轻一些最贫困的人的负担。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Simona Seizova et al. Transcriptional modification of host cells harboring Toxoplasma gondii bradyzoites prevents IFN gamma-mediated cell death. Cell Host & Microbe, 2021, doi:10.1016/j.chom.2021.11.01.