2021年终盘点：Nature杂志重磅级突破性研究成果
来源：本站原创 2021-01-02 22:37
2021年12月26日讯/生物谷BIOON/---时至岁末，2021年已经接近尾声，迎接我们的将是崭新的2022年，2021年三大国际著名杂志Cell、Nature和Science（CNS）依旧刊登了很多重磅级的研究进展，本文中小编就对2021年Nature杂志发表的亮点研究进行整理，分享给大家！
2021年12月26日讯/生物谷BIOON/---时至岁末，2021年已经接近尾声，迎接我们的将是崭新的2022年，2021年三大国际著名杂志Cell、Nature和Science（CNS）依旧刊登了很多重磅级的研究进展，本文中小编就对2021年Nature杂志发表的亮点研究进行整理，分享给大家！
1.Nature：戒烟后体重增加的罪魁祸首可能在于肠道微生物
doi:10.1038/s41586-021-04194-8
全世界有超过10亿人吸烟，这被认为是导致疾病的主要原因，每年造成600多万人死亡。许多人尽管表达了戒烟的愿望，但并没有戒烟，因为他们担心戒烟后体重往往会大幅增加。这种体重增加的原因尚不清楚，因为有研究表明，大多数人在戒烟后并没有吃得更多。
在一项新的研究中，来自以色列魏兹曼科学研究所的研究人员发现小鼠“戒烟”后出现的肥胖可能是由它们的肠道微生物释放的调节体重的化合物所导致的。相关研究结果于2021年12月8日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Gut microbiota modulates weight gain in mice after discontinued smoke exposure”。
尼古丁对肠道微生物组和戒烟诱导的体重增加的影响。图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-04194-8。
2.Nature：重大进展！运动后的血液增强记忆和抑制大脑炎症机制！
doi:10.1038/s41586-021-04183-x
体育运动对小鼠的大脑有好处，对人类的大脑也有好处。在小鼠、人类和实验室玻璃器皿中进行的大量研究已经明确了这一点。如今，在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学医学院的研究人员指出有可能将进行马拉松跑步的小鼠（下称马拉松小鼠）所享有的大脑益处转移给它们的久坐不动的同伴（下称久坐小鼠）身上。他们发现来自大量运动的年轻成年小鼠（即马拉松小鼠）的血液对年龄相同、久坐小鼠的大脑有益。马拉松小鼠血液中的一种蛋白似乎是这种益处的主要原因。相关研究结果于2021年12月8日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Exercise plasma boosts memory and dampens brain inflammation via clusterin”。
在这项新的研究中，这些作者比较了同年龄的马拉松小鼠和久坐小鼠的血液样本。他们表明，输注来自马拉松小鼠的血液可以减少久坐小鼠的神经炎症，并改善其认知能力。此外，他们还分离出了一种称为簇集素（clusterin）的血源性蛋白，它似乎在运动的抗神经炎症效果中发挥了重要作用。从马拉松小鼠血浆中去除簇集素在很大程度上抵消了它对久坐小鼠大脑的抗炎作用。他们测试的其他蛋白都没有同样的效果。簇集素是一种补体级联的抑制剂，它在马拉松小鼠的血液中的含量比久坐小鼠明显要高。
3.Nature：重大进展！揭示新发现的激素fabkin促进糖尿病产生机制，靶向它有望治疗1型和2型糖尿病
doi:10.1038/s41586-021-04137-3
在一项新的研究中，来自美国哈佛大学陈曾熙公共卫生学院的研究人员指出一种新发现的名为fabkin的激素有助于调节代谢，并可能在1型和2型糖尿病的产生中发挥重要作用。 相关研究结果于2021年12月8日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“A hormone complex of FABP4 and nucleoside kinases regulates islet function”。
FABP4-/-小鼠的α细胞质量没有差异，而且FABP4在β细胞中不表达。图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-04137-3。
4.Nature：重磅！揭示导致1型糖尿病的细胞元凶！有望开发出更好的治疗方法
doi:10.1038/s41586-021-04248-x
1型糖尿病是由身体开始产生特异性识别和杀死胰腺中分泌胰岛素的β细胞的T细胞引起的。当80%或更多的β细胞被杀死时，身体就不能再调节血液中的葡萄糖水平，从而导致糖尿病。为了探索是什么使1型糖尿病变得独特，在一项新的研究中，研究人员在1型糖尿病小鼠模型中标记和杀死β细胞的杀伤性（CD8）T细胞。这使得他们能够看到这些T细胞的来源和去处。然后，他们在小鼠体内对这些T细胞进行了超过30周的跟踪。
像所有的免疫细胞一样，CD8 T细胞通过淋巴管在体内游走，淋巴管定期与充当“仓库”的淋巴结相交，免疫细胞在淋巴管中遇到来自微生物或癌症等潜在威胁的标志物（称为抗原）。然后，T细胞从这些淋巴结进入组织，在那里进行攻击。就糖尿病患者的自身反应性T细胞而言，这些T细胞从胰腺附近的淋巴结进入胰腺本身，在那里它们找到并杀死β细胞。通过密切研究这些T细胞的旅程，这些作者能够看到淋巴结中的T细胞与那些最终进入胰腺的T细胞相比有一些独特的特性。特别是，淋巴结中的T细胞具有标志物，表明它们是干细胞。胰腺中的T细胞则没有这些标志物。他们还注意到其他一些奇怪的现象。T细胞在胰腺中并没有持续很长时间。相反，它们杀死了一些β细胞，然后它们自己也死了。但是，一群新的自身反应性T细胞不断来到胰腺，取代那些死亡的T细胞。
对科学家们来说，这表明淋巴结中的T细胞充当干细胞（即干细胞样T细胞）持续再生胰腺中的自身反应性T细胞。这也为长期以来的难题---为什么自身反应性T细胞不会像肿瘤特异性T细胞那样被耗尽---提供了答案：它们在不断地被替换。事实上，正是自身反应性T细胞的不断替换构成了糖尿病的自身免疫性疾病；如果T细胞不被替换，它们将无法导致疾病，因为它们死得太快了。
doi：10.1038/s41586-021-04061-6
在一项新的研究中，来自美国费城儿童医院的研究人员在治疗侵袭性实体癌方面取得了突破性进展：他们开发出一种新的癌症治疗方法，该方法靶向肿瘤细胞内对肿瘤的生长和生存至关重要的蛋白，但是在此之前这种靶向是不可能实现的。利用大型数据集和先进的计算方法的力量，他们能够识别出呈现在肿瘤细胞表面上的肽，并且能够用“以肽为中心（peptide-centric）”的嵌合抗原受体（peptide-centric chimeric antigen receptor， PC-CAR）T细胞（PC-CAR T细胞）靶向它们，其中PC-CAR T细胞是一类新的经过基因改造的T细胞，可刺激免疫反应，消除肿瘤。这一发现为用免疫疗法治疗更广泛的癌症以及在更大比例的人群中应用每种疗法打开了大门。
T细胞，图片来自CC0 Public Domain。
论文第一作者、费城儿童医院Maris实验室研究员Mark Yarmarkovich博士说，“这项研究非常令人兴奋，因为它提高了特异性地靶向肿瘤分子的可能性，扩大了可以用免疫疗法治疗的癌症和可以受益的患者群体。通过使用多组学方法，我们能够确定神经母细胞瘤肿瘤特有的肽，但这种方法可能能够用于任何癌症，允许采用更加个性化的癌症治疗方法。”
基于CAR T细胞的癌症免疫疗法的开发标志着白血病治疗的突破，但该方法尚未对实体瘤取得重大进展，这至少部分是由于缺乏肿瘤特异性靶标。在这些癌症中，大多数负责肿瘤生长和生存的蛋白都存在于肿瘤细胞的细胞核中，而不是在细胞表面，在那里它们通常会被CAR T细胞所接触。相反，这些存在于细胞核中的蛋白的片段可能通过主要组织相容性复合体（MHC）上的肽呈现在肿瘤细胞表面上，MHC是为了向免疫系统呈现病毒和细菌的肽而进化出来的。癌细胞也可以将细胞内蛋白呈现在MHC上，如果所呈现的是突变的肽，那么它们可能被识别为外来的。然而，所有儿科癌症和许多成人恶性肿瘤很少有突变，而是由其他因素驱动，如发育途径失调。
神经母细胞瘤是一种极具侵袭性的儿科癌症，由基因表达的改变驱动，促进肿瘤不受控制的生长。历史上，神经母细胞瘤一直用化疗、手术和放疗来治疗，但患者经常复发，患上对化疗有抵抗力的疾病形式。此外，该癌症的低突变负荷，加上其低MHC表达，使其难以用免疫疗法治疗。
6.Nature：争论多年的帕金森病的病因终确定！靶向黑质中神经元的基因疗法有望大幅改善左旋多巴治疗帕金森病的疗效
doi：10.1038/s41586-021-04059-0
在帕金森病的晚期，由于释放多巴胺的神经元不可阻挡地流失，药物左旋多巴（levodopa）在治疗症状方面变得不那么有效。但是，在一项新的临床前研究中，来自美国西北大学费恩柏格医学院的研究人员发现，一种靶向这些神经元所在的小型大脑区域---黑质---的基因疗法能大幅提高左旋多巴的疗效。相关研究结果于2021年11月3日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Disruption of mitochondrial complex I induces progressive parkinsonism”。
该基因疗法恢复了黑质中的神经元将左旋多巴转化为多巴胺的能力。从本质上讲，这使左旋多巴能够重建在健康大脑中发现的环境，并消除了导致行动困难的异常大脑活动。
在这项新的研究中，这些作者还对多巴胺释放神经元（即释放多巴胺的神经元，也称为多巴胺能神经元）在帕金森病中丧失的原因做出了解释。他们使用先进的遗传工具表明，多巴胺释放神经元内部的能量工厂（线粒体）遭受损伤---功能性的线粒体复合物I（mitochondrial complex I， MCI）的缺失---足以触发一连串的事件，这些事件忠实地再现了帕金森病中大脑回路发生的情况。这些在小鼠身上获得的发现可能有助于识别处于帕金森病早期阶段的人类，开发减缓疾病进展和治疗晚期疾病的疗法。
7.Nature：重大进展！中美科学家揭示针灸的神经解剖学机制
doi：10.1038/s41586-021-04001-4
针灸是一种传统的中国技术，千百年来一直被用来治疗慢性疼痛和其他与炎症有关的健康问题，然而对这种技术的科学基础仍然知之甚少。如今，在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院、中国中医科学院和复旦大学的研究人员阐明了针灸激活一种特定信号通路的神经解剖学原理。他们确定了针灸通过这种信号通路引发抗炎反应必须存在的神经元亚群。相关研究结果发表在2021年10月28日的Nature期刊上，论文标题为“A neuroanatomical basis for electroacupuncture to drive the vagal–adrenal axis”。
这些作者确定，这些神经元只出现在后肢区域的一个特定区域，从而解释了为什么针灸在后肢起作用，而针灸在腹部不起作用。
论文通讯作者、哈佛医学院的Qiufu Ma教授说，“这项研究触及了针灸领域最基本的问题之一：身体区域或者说穴位（acupoint）选择性的神经解剖学基础是什么？”
这些作者特别感兴趣的一个领域是所谓的细胞因子风暴---大量细胞因子的快速释放，经常驱动严重的全身性炎症，并且可以由包括COVID-19、癌症治疗或败血症在内的许多事件触发。Ma说，“这种旺盛的免疫反应是一个重大的医学问题，死亡率非常高，达到15%至30%。即便如此，治疗细胞因子风暴的药物仍然缺乏。”
近几十年来，针灸作为一种潜在的炎症治疗方法越来越受到西方医学的欢迎。在这种技术中，身体表面的穴位受到机械刺激，触发神经信号，影响身体其他部位的功能。
棕榈酸，而不是亚油酸、油酸或硬脂酸，可在去除刺激后长期增强口腔鳞状细胞癌的转移潜能。
图片来源：Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-04075-0。
8.Nature：重大进展！揭示饮食中的棕榈酸促进癌症扩散机制
doi：10.1038/s41586-021-04075-0
在一项新的研究中，来自西班牙巴塞罗那科学技术研究院和美国西北大学费恩柏格医学院等研究机构的研究人员揭示了棕榈酸如何改变癌症基因组，增加癌症扩散的可能性。他们已开始开发中断这一过程的疗法，并表示临床试验可能在未来几年开始。相关研究结果于2021年11月10日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Dietary palmitic acid promotes a prometastatic memory via Schwann cells”。
癌症的转移或扩散仍然是癌症患者死亡的主要原因，而且绝大多数的转移性癌症患者只能被治疗，但不能被治愈。脂肪酸是我们身体和所吃食物中脂肪的组成成分。我们饮食中的脂肪酸会促进转移，但一直不清楚这是如何运作的，以及是否所有的脂肪酸都会促进转移。
这些研究结果显示，棕榈油中常见的一种这样的脂肪酸，即棕榈酸，能促进小鼠口腔癌和黑色素瘤（一种致命性的皮肤癌）的转移。其他称为油酸和亚油酸的脂肪酸---在橄榄油和亚麻籽等食物中发现的omega-9和omega-6脂肪酸---并没有显示出同样的效果。所测试的两种脂肪酸都没有增加患癌症的风险。
这项新的研究发现，来自摄入短期富含棕榈酸饮食的小鼠的肿瘤，或在体外短暂暴露于棕榈酸的肿瘤细胞，即使在连续移植后（没有进一步暴露于高水平的棕榈酸），仍然具有高度的转移性。即使从饮食中去除棕榈酸，只在短时间内接触过棕榈酸的癌细胞仍然具有高度转移性。
doi：10.1038/s41586-021-03934-0
无论间歇性禁食被称为5：2饮食法还是16/8饮食法，名人都发誓这些饮食方案是减肥的好方法。禁食现在是一种时尚，但真正的科学支持了每周禁食两天或将饮食限制在每天8小时内可以减肥的说法。科学家们已发现间歇性禁食有更多与体重无关的健康益处：对小鼠和其他动物的研究表明，间歇性禁食还能延长寿命。但是对于那些想采用间歇性禁食来减缓衰老过程的人来说，有一个问题。在现代社会，人们习惯于一日三餐，而间歇性禁食是很难的。
在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学的研究人员以禁食的果蝇为研究对象，揭示了间歇性禁食如何在细胞内发挥作用，以减缓衰老过程（至少对果蝇来说是这样），并指出了在不产生饥饿感的情况下获得禁食带来的健康益处的潜在方法。相关研究结果于2021年9月29日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Circadian autophagy drives iTRF-mediated longevity”。
图中的浅蓝色方框表示寿命期间的iTRF持续时间；实线和虚线分别表示无限制饮食和iTRF饮食的果蝇。图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03934-0。
一般来说，间歇性禁食（intermittent fasting）和时间限制性进食（time-restricted feeding）将食物而不是整体热量摄入，限制在一天的特定时间内。（饮食限制，已被证明可以增加寿命，减少热量摄入。）
论文通讯作者、哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科学院遗传学与发育学副教授、昼夜节律专家Mimi Shirasu-Hiza博士说，“由于间歇性禁食限制了进食的时间，有人假设自然生物钟发挥了作用。”Shirasu-Hiza和她实验室的助理研究员Matt Ulgherait博士转向果蝇进行研究。果蝇具有与人类相似的生物钟，在白天保持活跃，在晚上睡觉，同时还共享大约70%的人类疾病相关基因。Shirasu-Hiza说，果蝇是一种很好的用于研究衰老的模型，因为果蝇和人类的衰老方式相似，但由于果蝇只活两个月，衰老实验在技术上更可行。这些作者为果蝇分配四种不同的饮食方案中的一个：24小时不受限制地获取食物；白天12小时获取食物；24小时禁食，然后是24小时不受限制地进食；20小时禁食，然后无限制恢复喂养一天，他们将这一饮食方案称为间歇性时间限制禁食（intermittent time-restricted fasting， iTRF）。
10.Nature：重大进展！强效化合物JNJ-A07可有效抑制登革热病毒复制
doi：10.1038/s41586-021-03990-6
登革热病毒是一种蚊子传播的病毒，属于一组被称为黄病毒的病毒中的一员，没有有效的药物或疫苗。它所产生的严重症状为其赢得了“断骨热（breakbone fever）”的称号。
在一项新的研究中，来自比利时鲁汶大学、杨森制药公司（Janssen Pharmaceutica）、德国海德堡大学和法国马赛大学的研究人员可能发现了有史以来第一种治疗登革热病毒感染的方法。他们在细胞培养物和小鼠身上的测试表明，一种新发现的强效登革热病毒抑制剂能够有效地解除这种病毒，阻止它的复制并预防疾病。无论是在感染前作为保护措施加以使用还是在感染登革热病毒后作为治疗措施加以使用，这种称为JNJ-A07的登革热病毒抑制剂似乎都很有效地抑制这种病毒。相关研究结果于2021年10月6日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“A pan-serotype dengue virus inhibitor targeting the NS3–NS4B interaction”。
毫不起眼的JNJ-A07是通过筛选成千上万种潜在候选化合物而发现的，论文共同通讯作者Johan Neyts将这一过程描述为“大海捞针”。事实证明，这种努力是值得的。Neyts说，它对受感染动物的疗效是史无前例的，即使在病毒复制的高峰期开始治疗，它也具有重要的抗病毒活性。
JNJ-A07通过靶向登革热病毒中对其复制至关重要的两种蛋白--- NS3和NS4B---之间的相互作用而发挥作用。在包括蚊子和人类在内的细胞中进行的测试发现，它对所有四种登革热病毒毒株都有效。
鉴于登革热病毒可以快速进化，这些作者还研究了JNJ-A07在这种病毒发生突变时将如何发挥作用。Neyts说，“在实验室里，在被感染的细胞里，这种病毒花了将近半年的时间，才获得了对这种化合物治疗的重要的耐药性。鉴于耐药性的障碍如此之高，这在临床上不太可能成为一个问题。”
2021年12月26日讯/生物谷BIOON/---时至岁末，2021年已经接近尾声，迎接我们的将是崭新的2022年，2021年三大国际著名杂志Cell、Nature和Science（CNS）依旧刊登了很多重磅级的研究进展，本文中小编就对2021年Science杂志发表的亮点研究进行整理，分享给大家！
11.Nature：50年谜团终破解！揭示RecA在同源重组中寻找同源DNA机制
doi：10.1038/s41586-021-03877-6
细胞如何利用另一个DNA拷贝作为模板来修补破损的DNA，多年来一直令科学家们感到困惑。如何可能在繁忙的细胞内部找到正确的DNA序列呢？如今，在一项新的研究中，来自瑞典乌普萨拉大学的研究人员发现了解决方案，这好比是你被蒙住眼睛，找到一根绳子比找到一个球更容易。相关研究结果于2021年9月1日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“RecA finds homologous DNA by reduced dimensionality search”。
对DNA双链断裂修复进行高通量成像，图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03877-6。
当DNA分子断成两截时，细胞的命运就会受到威胁。从细菌的角度来看，迅速修复断裂的DNA是一个生死攸关的问题。但要修复DNA而不在序列中引入错误是具有挑战性的；细胞中的修复机制需要找到一个模板。使用来自姐妹染色体的DNA模板修复断裂DNA的过程被称为同源重组（homologous recombination），在现有的文献中已得到了很好的描述。然而，现有的描述通常忽略了在所有其他基因组序列中寻找匹配模板这一艰巨任务。染色体是一个复杂的结构，有几百万个碱基对的遗传密码，很明显，简单的三维扩散肯定是不够快的。但是，那么，它是如何做到的呢？50年来，同源重组一直是个谜。从以前的研究中可以看出，分子RecA参与了搜索过程，而且在这个过程中起着重要的作用，但是，在此之前，我们对这一过程的理解是有限的。
如今，在这项新的研究中，乌普萨拉大学的Johan Elf教授及其团队终于找到了这个搜索之谜的解决方案。他们使用基于CRISPR/Cas9的技术在细菌中进行可控的DNA断裂。通过在一种微流控培养芯片（microfluidic culture chip）中培养细菌细胞，并用荧光显微镜跟踪标记的RecA分子，他们可以对同源重组过程从头到尾进行成像。
12.Nature：重大进展！发现一种精确切割RNA的CRISPR系统---Cas7-11
doi：10.1038/s41586-021-03886-5
在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院麦戈文研究所的研究人员发现了一种细菌酶，他们说这种酶可以扩大科学家们使用的CRISPR工具箱，使其能够轻松地切割和编辑RNA，而在此之前，这种精确性只适用于DNA编辑。这种他们最终命名为Cas7-11的细菌酶在不伤害细胞的情况下修改RNA靶标，这表明除了是一种有价值的研究工具外，它还为治疗应用提供了一个肥沃的平台。相关研究结果于2021年9月6日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Programmable RNA targeting with the single-protein CRISPR effector Cas7-11”。
论文共同通讯作者、麦戈文研究所研究员Omar Abudayyeh提及通过使DNA编辑变得快速、廉价和精确而引发现代生物学变得的DNA切割酶Cas9时，说道，“这种新的细菌酶就像是编辑RNA的Cas9。”他补充说，“它精确地在靶标上进行两次切割，而且不会像其他酶那样在切割过程中破坏细胞。”
到目前为止，只有另外一个RNA靶向酶家族，即Cas13，被广泛地开发用于RNA靶向应用。然而，当Cas13识别到它的目标时，它会粉碎细胞中的任何RNA，从而顺便地破坏细胞。与Cas9一样，Cas7-11是一个可编程系统的一部分；它可以通过CRISPR向导指向特定的RNA靶标。Abudayyeh、麦戈文研究员Jonathan Gootenberg（另一名论文共同通讯作者）和他们的同事们通过对微生物世界中发现的CRISPR系统的深入探索发现了Cas7-11。
与其他CRISPR蛋白一样，Cas7-11被细菌用来作为防御病毒的机制。在遇到一种新的病毒后，采用CRISPR系统的细菌以病毒遗传物质的小片段形式记录病毒感染。如果该病毒再次出现，CRISPR系统就会被激活，在一小段RNA的引导下，摧毁病毒基因组并消除感染。这些古老的免疫系统是广泛而多样的，不同的细菌部署不同的蛋白质来对抗它们的病毒入侵者。
doi：10.1038/s41586-021-03827-2
根据一项新的临床前研究，吃果糖似乎会改善肠道细胞存活，使其能够吸收更多的营养物。这些变化可能有助于解释世界范围内果糖摄入增加与肥胖和某些癌症发病率增加之间众所周知的联系。相关研究结果于2021年8月18日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Dietary fructose improves intestinal cell survival and nutrient absorption”。
左图：摄入水或高果糖玉米糖浆4周的健康小鼠的小肠低倍和高倍图像。右图：图示果糖如何促进肠道细胞存活和增加绒毛长度。图片来自Samuel Taylor and Dr. Marcus Goncalves。
这项研究着重关注高果糖饮食对绒毛的影响，其中绒毛是排列在小肠内部的细长的毛发状结构。绒毛扩大了肠道的表面积，在食物通过消化道时帮助身体吸收营养物，包括膳食脂肪。该研究发现，喂食含有果糖的饮食的小鼠的绒毛比不喂食果糖的小鼠的绒毛长25%到40%。此外，绒毛长度的增加与这些小鼠的营养物吸收、体重增加和脂肪积累的增加有关。
论文通讯作者、美国威尔康乃尔医学院内分泌学、糖尿病与代谢科医学助理教授Marcus DaSilva Goncalves博士说，“果糖在结构上与葡萄糖等其他糖类不同，而且它的代谢方式也不同。我们的研究发现，果糖的主要代谢物促进绒毛的伸长，支持肠道肿瘤的生长。”
这些作者开始时并不打算研究绒毛。他们于2019年发表的一项研究已发现饮食中的果糖（即膳食果糖）可以增加结直肠癌小鼠模型的肿瘤大小，而阻断果糖代谢可以防止这种情况发生。他们推断果糖也可能促进小肠的加速生长，为此在显微镜下检查了喂食含果糖饮食或对照饮食的小鼠的小肠组织。
14.Nature：中荷科学家联手揭示乐伐替尼和吉非替尼组合治疗可克服肝癌对乐伐替尼的耐药性
doi：10.1038/s41586-021-03741-7
肝癌是全世界最常见的癌症类型之一，在中国尤其常见。肝癌在西方相对罕见，尽管某些生活方式因素导致其发生率增加。然而，在非洲和亚洲，主要由乙型肝炎和丙型肝炎导致的肝癌是一个主要问题，世界上与肝癌有关的死亡有一半发生在中国。在一项新的研究中，来自中国上海交通大学医学院、上海东方肝胆外科医院和荷兰癌症研究所的研究人员通过进行针对激酶组（kinome）的CRISPR/Cas9基因筛选，发现如果将一种肝癌药物乐伐替尼（lenvatinib）与第二种药物联合使用，可以阻止肝癌对这种肝癌药物不敏感。相关研究结果于2021年7月21日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“EGFR activation limits the response of liver cancer to lenvatinib”。论文通讯作者为上海交通大学医学院的Bo Zhai、Wenxin Qin；上海东方肝胆外科医院的Weiping Zhou；荷兰癌症研究所的René Bernards。
越来越多的癌症药物---所谓的靶向药物---抑制了癌细胞中DNA错误的影响。不幸的是，癌细胞往往对这些药物产生抵抗力（即耐药性）。然后它们继续通过细胞内的另一种信号途径进行分裂。这些作者通过使用CRISPR/Cas9等遗传技术逐一阻断所有途径，暴露了癌细胞中的这些途径。Bernards在2021年首次发现了其中的一条途径。他想知道为什么一种特定的药物对特定类型的难治性结肠癌毫无作用，而对携带完全相同的DNA突变的黑色素瘤却效果良好。他随后发现，将第一种药物与第二种药物结合起来可以阻断这一途径，这是一个革命性的发现，它导致了一种延长生命的组合疗法，现在已在全球范围内使用。它还导致人们寻找其他替代信号途径以及针对其他类型癌症的新组合疗法。
15.Nature：重大进展！利用碱基编辑让致病性血红蛋白无害化，有望治疗镰状细胞病
doi：10.1038/s41586-021-03609-w
在一项新的研究中，由来自美国布罗德研究所和圣犹大儿童研究医院的研究人员领导的一个研究团队证实一种碱基编辑方法能够高效地校正患者造血干细胞中和小鼠体内导致SCD的基因突变。这种基因编辑治疗利用碱基编辑将致病性的血红蛋白基因转化为良性的基因变体，挽救了SCD动物模型中的疾病症状，使健康的血细胞得以持久地产生。相关研究结果于2021年6月2日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Base editing of haematopoietic stem cells rescues sickle cell disease in mice”。
HBBS→HBBG碱基编辑减轻小鼠SCD模型的病理。图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03609-w。
SCD的根源是患者携带血红蛋白基因HBB的两个突变拷贝。这两个突变拷贝导致红细胞从圆盘状转变为镰刀状，引发一连串事件，最终导致器官损伤、复发性疼痛和早期死亡。在这项研究中，这些作者使用了一种称为碱基编辑的分子技术，在人类造血干细胞中和SCD小鼠模型体内直接将致病性的HBB基因（HBBS）转换成无害的望加锡（Makassar）HBB基因变体（HBBG）。
最后，为了证实目标造血干细胞遭受持久编辑，这些作者进行了二次移植：从16周前接受过碱基编辑的造血干细胞移植的小鼠中抽取骨髓，随后将骨髓中的造血干细胞转移到一组新的小鼠体内。在这个新的小鼠队列中，经过碱基编辑的造血干细胞继续与健康的造血干细胞表现相似，从而证实了碱基编辑的效果是持久的。他们还证实，对至少20%的致病性HBB基因进行碱基编辑足以将SCD小鼠模型的血液指标维持在健康水平。
16.Nature：重大突破！发现一种以前未知的蛋白交联类型
doi：10.1038/s41586-021-03513-3 doi：10.1038/d41586-021-01135-3
蛋白的特征性形状和功能取决于它的氨基酸组分连接成链的顺序。然而，在氨基酸连接在一起之后，往往会发生进一步的化学修饰。这些修饰包括某些氨基酸残基之间的交联。最常见的交联类型是二硫化物：两个硫原子通过共价键连接。在一项新的研究中，德国研究人员报告了一种完全不同类型的蛋白交联：一个氧原子将一个氮原子连接到一个硫原子（N-O-S）。此外，这些作者提出了证据，表明这种N-O-S桥在以前报道的其他蛋白的结构分析中没有被注意到。相关研究结果于2021年5月5日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“A lysine–cysteine redox switch with an NOS bridge regulates enzyme function”。这些作者正在研究来自淋病奈瑟菌的转醛醇酶（transaldolase），其中淋病奈瑟菌会导致称为淋病的性传播疾病。他们观察到，这种纯化的酶几乎没有活性，但是使用通常用于打破二硫键的还原剂可以恢复它的活性。
文章中，作者通过使用X射线晶体学来确定转醛醇酶的原子分辨率结构，解决了这个难题。这一分析揭示了一个半胱氨酸和一个赖氨酸残基之间的共价连接--N-O-S桥，而不是半胱氨酸-半胱氨酸二硫交联。有趣的是，N-O-S桥中的氧原子并不是来自于这两个氨基酸残基的侧链中的基团（半胱氨酸侧链包含一个硫醇（SH）基团，而赖氨酸侧链包含一个胺基（NH2））。然而，他们在这种蛋白的还原形式（缺乏交联）的晶体结构中看到一个靠近这些侧链的氧分子。这一观察支持了他们的合理推测，即一个氧分子为N-O-S桥贡献了一个氧原子。 蛋白中N-O-S桥的发现是值得注意的，因为产生这种分子基序的非生物反应并不为人所知，可能只有一种不寻常的分子（一种环状芳香族化合物）例外。小分子化学反应中N-O键的形成需要强氧化条件，但这种条件很可能也会使硫原子转化为比N-O-S桥中的硫更高的氧化态。此外，含有N-O-S基序的小分子可能会有发生歧化作用（disproportionation）的危险---在歧化作用中，两个相同的分子相互反应，产生两个不同的产物。在蛋白的背景下，半胱氨酸的硫醇、赖氨酸的胺基和一个氧分子的有利定位可能有助于发生N-O-S形成所需的氧化，而周围蛋白结构施加的空间（立体）限制可能稳定化这种交联并阻止硫的进一步氧化。
doi：10.1038/s41586-021-03510-6 doi：10.1038/d41586-021-01173-x
化学家安托万-拉瓦锡（Antoine Lavoisier）在法国大革命期间被送上断头台前不久，对称为呼吸的生物能量产生过程做出了关键性的发现。他的见解之一是认识到，正如他所描述的那样，呼吸是“只是碳和氢的缓慢燃烧，这类似于灯或点燃的蜡烛的工作方式，从这个角度来看，呼吸的动物是名副其实的易燃体，它们燃烧并消耗自己”。但是这种“燃烧”是如何在细胞中得到控制的呢？在一项新的研究中，瑞士研究人员报告了一些关于动物细胞呼吸的细胞器的意外发现。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Distinct fission signatures predict mitochondrial degradation or biogenesis”。这些作者利用超分辨率显微镜对线粒体分裂进行了仔细分析，并定义了两种空间上不同的分裂类型。中区分裂（Midzone division）发生在这种细胞器的中心位置，而外围分裂（peripheral division）则发生在线粒体的两端。这两种分裂类型在猴子Cos-7细胞中发生的频率相似，而中区分裂在小鼠新生心肌细胞中更为频繁发生。
这些作者证明外围分裂和中区分裂具有本质上不同的特性。中区分裂发生在具有健康线粒体特征的细胞器中---它们不显示异常的迹象，如膜极化的减少或活性氧（ROS）水平的变化。相比之下，当这种细胞器的顶端出现了膜电位的降低和ROS的增加，它的其他部分明显缺乏这些改变时，就会发生外围分裂。此外，这种外围分裂的较小产物往往缺乏复制性的DNA---这是不健康线粒体的一种标志。这些发现表明，当线粒体受损时就会发生外围分裂，并且是线粒体自噬的前兆。事实上，这些作者报告说，外围分裂在暴露于各种细胞应激时增加，并与线粒体自噬的标志物的积累有关。相比之下，中区分裂在刺激细胞增殖的情形下增加。
这两种类型的线粒体分裂都与DRP1的积累有关。然而，所涉及的其他分子角色也有差异。中区分裂与ER的接触有关，并与通过ER结合的肌动蛋白聚合蛋白INF2进行的肌动蛋白丝聚合有关。此外，有数据表明，MFF在中区分裂中起作用，但在外围分裂中没有作用。外围分裂与溶酶体接触和FIS1有关。
用于打字的脑机接口（BCI）。
图片来源：Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03506-2。
18.Nature：里程碑进展！新型神经接口可实现用意念打字，准确率可达到99.1%
doi：10.1038/s41586-021-03506-2 doi：10.1038/d41586-021-00776-8
我们思考的速度比交流的速度快得多，这是我们很多人在摆弄智能手机键盘时都会意识到的一个事实。对于严重瘫痪的人来说，这种信息瓶颈要极端得多。在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学的研究人员开发出一种用于打字的脑机接口（brain–computer interface， BCI），该接口最终可能让瘫痪患者以他们的思维速度进行交流。相关研究结果发表在2021年5月13日的Nature期刊上，论文标题为“High-performance brain-to-text communication via handwriting”。在这项新的研究中，这些作者开发了一种不同的方法，它直接解决了iBCI的打字任务，从而在性能和功能上远远超过了过去的设备。该方法涉及在用户想象自己的写作速度时对字母进行解码。
这种方法需要一种分类算法，以预测瘫痪用户正在尝试书写26个字母或5个标点符号中的哪一个---当这些尝试无法被观察到，并且在用户选择的任何时候发生时，这是一项具有挑战性的壮举。为了克服这一挑战，这些作者首先重新利用了另一种类型的算法---最初为语音识别开发的机器学习算法。这使他们能够仅根据神经活动来估计用户何时开始尝试写一个字符。每次他们的研究对象想象一个特定的字符时产生的神经活动模式是非常一致的。从这些信息中，他们产生了一个标记的数据集，其中包含与每个字符对应的神经活动模式。他们用这个数据集来训练这种分类算法。
尽管还有很多研究工作要做，但是这项新的研究是一个里程碑，拓宽了iBCI应用的视野。因为它使用的机器学习方法正在迅速改进，插入最新的模型为未来的改进提供了一条有希望的道路。这些作者还公开了他们的数据集，这将加快取得新的进展。他们的方法使允许快速交流的神经接口更接近现实。
19.Nature：放轻松也许可以治疗脱发！新研究揭示慢性压力调控毛囊干细胞机制
doi：10.1038/s41586-021-03417-2
当美式橄榄球四分卫Aaron Rodgers在一个赛季糟糕的开局后告诉球迷们放松一下时，他几乎不知道自己这也是给出头发护理建议。在COVID-19大流行一年后，他的建议现在特别有用。约有四分之一感染新冠病毒的人在症状发生六个月后出现脱发，这可能是由于感染和恢复的折磨导致的全身性冲击。长期以来，慢性压力（也称为慢性应激）与脱发有关，但是将压力与毛囊干细胞功能障碍联系起来的内在机制尚不清楚。美国哈佛大学的Ya-Chieh Hsu博士及其团队在一项针对小鼠的新研究中揭示了这种联系。相关研究结果于2021年3月31日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Corticosterone inhibits GAS6 to govern hair follicle stem-cell quiescence”。
ADX小鼠毛发周期随时间的进展。图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03417-2。
在一个人的一生中，毛发生长周期经历三个阶段：生长期(anagen)、退行期(catagen)和休止期(telogen)。在生长期中，毛囊不断地把正在生长的毛干（hair shaft）推出去。在退行期，毛发生长停止并且毛囊的下部收缩，但毛发（如今称为杵状毛）保持在原位。在休止期，杵状毛（club hair）保持休眠状态一段时间，最终脱落。在严重的压力下，许多毛囊会过早进入休止期，毛发会迅速脱落。
毛囊干细胞（HFSC）位于毛囊的一个隆起区域。这些干细胞通过解释内部和外部信号在控制毛发生长中起着至关重要的作用。比如，在休止期，HFSC保持静止状态，因此不会发生分裂。当在下一个生长期开始毛发生长时，HFSC经信号指导后发生分裂并产生祖细胞。然后，这些祖细胞开始分化的过程，产生几层毛囊，最终形成毛干。
自HFSC在30年前在这个隆起区域发现以来，许多调节分子，比如基因转录因子和信号蛋白，已显示出可控制这些干细胞的静止和激活。几乎所有这些调节物都是由HFSC或其邻近细胞（包括真皮乳头细胞）产生的，其中真皮乳头细胞通常充当HFSC的支持性“壁龛（niche）”。但是，诸如慢性压力之类的系统性疾病如何影响HFSC的活性尚不完全清楚。
为了回答这个问题，Hsu团队首先通过外科手术将肾上腺从小鼠身上移除，以便测试它在调节毛发生长中的作用，其中肾上腺产生压力激素（也称为应激激素）并是一种重要的内分泌器官。这些移除肾上腺的小鼠（该团队称为ADX小鼠）的毛囊的休止期要短于对照组（少于20天，而对照组为60~100天），毛囊参与毛发生长的频率大约是对照组的三倍。通过给ADX小鼠喂食皮质酮（一种通常由小鼠肾上腺产生的应激激素），他们能够抑制这种频繁的毛发生长并恢复正常的毛发周期。有趣的是，当他们不可预知地对正常小鼠施加各种轻度压力达九周之久时，他们观察到皮质酮水平升高，并伴随毛发生长减少，这支持了肾上腺在慢性压力下产生的皮质酮抑制毛发生长的想法。
最后，Hsu团队发现GAS6可以促进HFSC中参与细胞分裂的几个基因的表达，而不干扰已知的转录因子和信号通路。因此，他们可能发现了一个以前未知的通过促进细胞分裂直接刺激HFSC激活的机制。在老化的皮肤中，大多数祖细胞携带DNA突变---包括经常在皮肤癌中发现的有害突变---而不形成肿瘤。观察强制GAS6表达是否可以在无意中释放这些静止的但可能含有突变的HFSC的生长潜力，这一点将是至关重要的。
20.Nature论文解读：糖尿病研究取得里程碑突破！阻断胰岛素抑制受体可导致胰岛素信号通路增强和功能性β细胞增加，有望开发出糖尿病治愈疗法
doi：10.1038/s41586-021-03225-8
在科学界庆祝胰岛素诞生100周年和胰岛素受体发现50周年之际，来自德国慕尼黑工业大学赫尔姆霍茨中心（Helmholtz Zentrum Muenchen）和德国糖尿病研究中心的研究人员发在一项新的研究中发现了一种新型的、可药物靶向的胰岛素抑制受体，命名为“inceptor”。这项新的研究是糖尿病研究的一个重要里程碑。inceptor功能的阻断会导致胰腺β细胞中胰岛素信号通路的敏感性增加。这可能使β细胞得到保护和再生，从而达到糖尿病缓解的目的。相关研究结果发表在Nature期刊上。
糖尿病是一种复杂的疾病，其特征是胰岛中产生胰岛素的β细胞丧失或功能障碍，其中胰岛是胰腺中控制全身血糖水平的特定“微小器官”。糖尿病并发症，比如慢性高血糖、系统性代谢衰竭和多器官损害，造成巨大的医疗和社会负担，并导致过早死亡。目前没有任何药物治疗可以阻止或逆转这种疾病的进展。以往的研究已表明，强化胰岛素治疗有可能改善血糖控制和糖尿病缓解，但也会导致意外的体重增加，甚至出现更严重的副作用，如血糖深度下降的风险增加，这种下降可能导致昏迷。（生物谷 Bioon.com）
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