Nat Cancer：原本用于治疗阿尔茨海默病的BACE1抑制剂有望治疗胶质母细胞瘤
来源：本站原创 2021-11-30 15:21
在一项新的研究中，来自美国克利夫兰诊所的研究人员发现，一类原本用于帮助治疗阿尔茨海默病的药物可能有望用于治疗胶质母细胞瘤，即一种最常见和最致命的原发性脑肿瘤类型。相关研究结果发表在2021年11月的Nature Cancer期刊上。
2021年11月30日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国克利夫兰诊所的研究人员发现，一类原本用于帮助治疗阿尔茨海默病的药物可能有望用于治疗胶质母细胞瘤，即一种最常见和最致命的原发性脑肿瘤类型。相关研究结果发表在2021年11月的Nature Cancer期刊上，论文标题为“Pharmacological inhibition of BACE1 suppresses glioblastoma growth by stimulating macrophage phagocytosis of tumor cells”。
一类称为BACE1抑制剂的药物曾经是治疗阿尔茨海默病最令人期待的候选药物之一。它们通过抑制一种名为BACE1的蛋白而发挥作用。BACE1负责在大脑中产生β淀粉样斑块，而β淀粉样斑块是阿尔茨海默病的主要标志之一。然而，在临床试验中证明疗效不佳后，神经科学领域从此远离了BACE1抑制剂。
有趣的是，BACE1也在一类称为肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage, TAM）的免疫细胞表面上表达。TAM存在于肿瘤微环境中，是实体瘤中的非癌细胞成分。TAM在胶质母细胞瘤中特别丰富，这促使论文通讯作者、克利夫兰诊所癌症干细胞研究中心主任Shideng Bao博士领导的一个研究团队想知道BACE1抑制剂是否可以有效地治疗或阻止这种高度侵袭性的脑癌。
Bao博士解释说，“有两种主要类型的TAM。大多数TAM是促进肿瘤的，有助于产生治疗抵抗性，但也有一些TAM是抑制肿瘤的。如果我们能开发出一种治疗方法，操纵这种平衡---使天平倾斜，以便有更多抑制肿瘤的TAM---也许我们可以更好地治疗胶质母细胞瘤。”
BACE1抑制在体外和体内促进巨噬细胞吞噬胶质瘤细胞，图片来自Nature Cancer, 2021, doi:10.1038/s43018-021-00267-9。
在这项新的研究中，Bao团队筛选了一系列化合物，以确定最有希望的候选化合物，用于对抗促进肿瘤的TAM（pTAM）。他们发现了一种名为MK-8931（verubecestat）的BACE1抑制剂。他们发现，用verubecestat治疗人类衍生的胶质母细胞瘤临床前模型，可将pTAM重新编程为抑制肿瘤的TAM（sTAM）。因此，更丰富的sTAM有助于摧毁肿瘤细胞，包括胶质瘤干细胞。胶质瘤干细胞是一类特别具有侵袭性的癌细胞，可以自我更新和重新填充肿瘤。
Bao博士说，“我们发现，这种变化大大减少了肿瘤的生长。当verubecestat与低剂量放疗结合使用时，好处甚至更加明显，因为这将增强TAM对肿瘤的渗透。”
更多的研究将是必要的，但Bao博士的这项研究表明verubecestat将pTAM转化为sTAM的能力可能与三种分子的活性有关，包括IL-6及其受体sIL-6R，以及STAT3。这些分子与BACE1---它在pTAM表面上的表达比sTAM更丰富---形成一个信号级联，最终帮助维持pTAM的促癌特性。利用诸如verubecestat之类的化合物抑制BACE1可中断这一信号传导通路。
Bao博士说，“由于先前对阿尔茨海默病的测试，verubecestat已经被批准用于人类，这将有助于加快我们有希望的临床前发现的转化。这是药物重新利用的一个主要好处---能够弥合从临床前研究到临床测试的差距，这往往是一个漫长的过程。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Kui Zhai et al. Pharmacological inhibition of BACE1 suppresses glioblastoma growth by stimulating macrophage phagocytosis of tumor cells. Nature Cancer, 2021, doi:10.1038/s43018-021-00267-9.
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