打开APP

Bcl-xL作为IP3R通道的抑制剂,从而拮抗Ca2+驱动的细胞凋亡

  1. 钙离子

来源:本站原创 2021-11-25 17:41

抗凋亡bcl -2家族成员不仅作用于线粒体,也作用于内质网,通过控制IP3受体(IP3R)功能影响Ca2+动力学。

抗凋亡bcl -2家族成员不仅作用于线粒体,也作用于内质网,通过控制IP3受体(IP3R)功能影响Ca2+动力学。当前模型提出了 Bcl-2 Bcl-xL 的不同作用,Bcl-2 抑制 IP3Rs 并阻止促凋亡 Ca2+ 释放,Bcl-xL 使 IP3Rs 对低 [IP3] 敏感并促进促存活 Ca2+ 振荡。

作者在这里证明,Bcl-xL也通过与Bcl-2相同的IP3R区域相互作用,抑制IP3R介导的Ca2+释放。通过计算机叠加,作者以前发现 Bcl-xL 的残基 K87 在空间上类似于 Bcl-2 K17,这是对 Bcl-2 IP3R 抑制特性至关重要的残基。Bcl-xLK87的突变破坏了其与IP3R的结合,并消除了Bcl-xLIP3R的抑制作用。单通道记录表明,纯化的Bcl-xL,而不是Bcl-xLK87D,抑制了次最大值和阈值[IP3]刺激的IP3R单通道开口。


图片来源:https://doi.org/10.1038/s41418-021-00894-w

肌醇1,4,5-三磷酸受体(IP3Rs)是四聚体Ca2 +透性通道,主要位于内质网(ER)膜上。通过IP3RsCa2+释放在增殖、基因转录、蛋白质分泌、神经递质释放、受精和凋亡等细胞过程中发挥着重要作用。为了保持这些过程的保真度和特异性,IP3Rs的活性在多个水平上受到严格调控。

最常见的调节机制包括通道表达的调节、翻译后修饰以及与调节因子(包括 Ca2+ 本身、ATP 和蛋白质伙伴)的相互作用。这些调控因子针对不同的IP3R区域,这些区域被安排为球状结构域,这样IP3R的受控胰蛋白酶化产生5个可重复的片段,这已被证明是一种极好的工具,用于分析不同IP3R伙伴的结合位点。

b细胞淋巴瘤2 (Bcl-2)蛋白家族以其在控制线粒体凋亡和线粒体动力学中的作用而闻名。抗凋亡 Bcl-2 家族成员中和促凋亡家族成员,包括 Bax/Bak 和促凋亡 BH3-only 蛋白。在分子水平上,y个成员利用其疏水裂缝(BH3- bh1 - bh2结构域形成)结合促凋亡Bcl-2家族蛋白的BH3结构域。Bcl-2蛋白也作用于ER,在那里他们影响Ca2+稳态。抗凋亡Bcl-2b细胞淋巴瘤特大号(Bcl-xL)已成为重要的IP3R调节剂。

目前的共识是Bcl-2抑制IP3R通道活性。在分子水平上,通道活性的抑制主要通过靶向IP3R通道几个区域的Bcl-2 BH4结构域(BH4-Bcl-2)发生。最初,Bcl-2IP3R的抑制是通过Bcl-2BH4结构域与位于中央调节区域的20个氨基酸(小鼠IP3R1a.a. 1389 1408)之间的相互作用来解释的,更具体地说,在第三个胰蛋白酶IP3R片段。最近,BH4结构域也被发现靶向配体结合结构域(LBD),特别是ip3结合核心(a.a 226 604)。此外,作者发现Bcl-2c端跨膜结构域在招募IP3R跨膜结构域第六螺旋附近的蛋白方面发挥了关键作用。

Bcl-2相比,Bcl-xL被认为可以使IP3Rs敏感,特别是在较低浓度的IP3时促进通道打开。事实上,在DT40细胞中,有报道称Bcl-xL通过使IP3Rs敏感来增加IP3单通道活性并促进Ca2+振荡。这一效应反过来被提出通过优化线粒体生物能量学来维持细胞生存。

此外,研究表明,Bcl-xL的这种促生存功能主要依赖于IP3Rs,因为Bcl-xL过表达在缺乏所有三种内源性IP3R亚型(3KO)DT40细胞中,对促凋亡刺激的保护作用要弱得多。在分子水平上,Bcl-xL被提出通过靶向通道c端两个bh3样结构域来解释IP3R的敏化。在该研究中,Bcl-xL仅与中央调节区域弱结合,只有在非常高的Bcl-xL浓度下才能抑制IP3Rs


K87残基是Bcl-xLIP3R相互作用的关键。

图片来源:https://doi.org/10.1038/s41418-021-00894-w

总之,本研究重新评估了Bcl-xL调控Ca2+信号事件抗凋亡作用的模型和机制。与之前的模型不同,作者认为Bcl-xLBcl-2具有类似的抑制IP3Rs的作用,从而保护细胞免受凋亡。

Bcl-xL不仅在功能水平上复制Bcl-2,而且在分子水平上也复制Bcl-2。这种对不同抗凋亡家族成员相互作用机制和作用的异同的深入理解,可能最终为设计新的凋亡调控疗法提供依据。(生物谷 Bioon.com

参考文献

Nicolas Rosa et al. Bcl-xL acts as an inhibitor of IP3R channels, thereby antagonizing Ca2+-driven apoptosis. Cell Death Differ 2021 Nov 8. doi: 10.1038/s41418-021-00894-w.


版权声明 本网站所有注明“来源:生物谷”或“来源:bioon”的文字、图片和音视频资料,版权均属于生物谷网站所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任。取得书面授权转载时,须注明“来源:生物谷”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用生物谷APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->