Nat Nanotechnol：癌细胞抑制免疫系统新机制---利用与T细胞之间形成的纳米管盗取T细胞的线粒体

2021月24日讯/生物谷BIOON/---为了生长和扩散，癌细胞必须逃避免疫系统。阐明不同的免疫逃避策略是寻找下一代癌症免疫疗法的关键一步。如今，在一项新的研究中，来自美国布莱根妇女医院和麻省理工学院的研究人员利用纳米技术的力量发现了癌症用来抑制免疫系统的一种新方法：癌细胞可以通过伸出纳米级的触角---一种纳米管（nanotube）结构---来解除攻击它们的免疫细胞的武装，它们的触角可以伸入免疫细胞中并拉出后者的能量工厂---线粒体。鉴于线粒体对于免疫细胞的代谢和激活至关重要，吞噬免疫细胞的线粒体为癌细胞提供能量，最终会耗尽免疫细胞。这一新发现可能会为开发下一代抗癌免疫疗法提供新的靶标。相关研究结果于2021年11月18日在线发表在Nature Nanotechnology期刊上，论文标题为“Intercellular nanotubes mediate mitochondrial trafficking between cancer and immune cells”。

论文共同通讯作者、布莱根妇女医院工程治疗中心联合主任Shiladitya Sengupta博士说，“当免疫系统被抑制和癌细胞能够转移时，患者就会死于癌症，而纳米管似乎可以帮助癌细胞做到这两点。这是一种全新的机制，癌细胞通过这种机制逃避免疫系统，它给了我们一个新的靶标。”

为了研究癌细胞和免疫细胞如何在纳米级水平上相互作用，Sengupta及其同事们在实验中让乳腺癌细胞和称为T细胞的免疫细胞共同培养。通过使用场发射扫描电子显微镜，他们瞥见了一些不寻常的东西：癌细胞和T细胞似乎通过微小的触角进行物理连接，这些触角的宽度大多在100-1000纳米之间。(作为比较，一根人类头发的宽度大约是8万至10万纳米）。在某些情况下，这些纳米管聚集在一起形成更粗的管子。他们用荧光染料对T细胞的线粒体进行染色后进行荧光团标记的线粒体转移追踪，并观察到亮绿色的线粒体被拉出T细胞，穿过纳米管，进入癌细胞。他们通过代谢定量分析发现这种线粒体转移增强癌细胞，最终会耗尽T细胞。

左图：场发射扫描电子显微镜图显示在乳腺癌细胞和免疫细胞之间形成了纳米管。右图：共聚焦显微镜图像显示线粒体（用绿色荧光染料标记）通过细胞间纳米管从一个T细胞转移到一个癌细胞。线粒体中的DNA是用蓝色染料标记的。Nature Nanotechnology, 2021, doi:10.1038/s41565-021-01000-4。

论文共同通讯作者、布莱根妇女医院工程治疗中心首席研究员Hae Lin Jang博士说，“通过仔细保存细胞培养条件和观察细胞内结构，我们看到了这些精致的纳米管，它们偷走了免疫细胞的能量来源。这是非常令人兴奋的，因为以前从未在癌细胞中观察到这种行为。这是一个艰难的研究项目，因为这些纳米管很脆弱，我们必须非常轻柔地处理细胞，以避免破坏它们。”

这些作者然后想看看如果他们阻止癌细胞劫持线粒体会发生什么。当他们一种法尼基转移酶（farnesyltransferase）和香叶基香叶基转移酶1抑制剂---L-778123（部分抑制纳米管形成和线粒体转移）注入用于研究肺癌和乳腺癌的小鼠模型时，他们看到这种抑制剂可以显著减少线粒体转移，并阻止T细胞的耗尽，结果就是肿瘤生长明显减少。

这些作者还发现L-778123与PD-1免疫检查点抑制剂相结合，改善了具有免疫能力的侵袭性乳腺癌模型的抗肿瘤反应。因此纳米管介导的线粒体劫持可作为开发下一代癌症免疫治疗药物的一个新靶标。 论文第一作者、布莱根妇女医院工程治疗中心博士后研究员Tanmoy Saha博士说，“癌症免疫疗法的目标之一是找到能够改善治疗结果的组合疗法。根据我们的观察，有证据表明，纳米管形成的抑制剂可能能够以与癌症免疫疗法相结合，并对此进行测试，以便观察这是否可以改善患者的临床结果。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Tanmoy Saha et al.. Intercellular nanotubes mediate mitochondrial trafficking between cancer and immune cells. Nature Nanotechnology, 2021, doi:10.1038/s41565-021-01000-4.