Nat Biotechnol：新方法可选择性扩增识别人类实体瘤新抗原的肿瘤浸润性T细胞用于癌症治疗
来源：本站原创 2021-11-22 13:46
在一项新的临床前研究中，来自瑞士洛桑大学和洛桑大学医院的研究人员设计了一种高效产生大量免疫细胞的方法，所产生的免疫细胞专门用于识别新抗原---通常是患者所患癌症所特有的随机突变蛋白的小片段，并摧毁表达它们的肿瘤。他们开发的这种方法被命名为NeoScreen，极大地改善了对患者新抗原的识别，因此开发针对癌症的个性化免疫疗法具有相当大的前景。
2021年11月22日讯/生物谷BIOON/---在一项新的临床前研究中，来自瑞士洛桑大学和洛桑大学医院的研究人员设计了一种高效产生大量免疫细胞的方法，所产生的免疫细胞专门用于识别新抗原---通常是患者所患癌症所特有的随机突变蛋白的小片段，并摧毁表达它们的肿瘤。他们开发的这种方法被命名为NeoScreen，极大地改善了对患者新抗原的识别，因此开发针对癌症的个性化免疫疗法具有相当大的前景。相关研究结果于2021年11月15日在线发表在Nature Biotechnology期刊上，论文标题为“Sensitive identification of neoantigens and cognate TCRs in human solid tumors”。论文通讯作者为洛桑大学的George Coukos和Alexandre Harari。
Harari说，“我们想开发一种更好的方法，它既能识别患者肿瘤独特表达的新抗原，又能有效地分离和扩增自发地靶向识别它们的免疫细胞--肿瘤浸润性T细胞（tumor-infiltrating T cell, TIL），因为正是这些罕见的细胞被认为最能摧毁癌细胞。NeoScreen使我们能够做到这一切。更好的是，它允许识别这些T细胞用来识别新抗原所使用的特定受体，这样我们就能为患者血液中的其他T细胞配备这种受体，并将它们也用于个性化免疫疗法。”
为了识别新抗原并在体外培养检测它们的T细胞，科学家们通常从肿瘤中分离出TIL，并在有刺激T细胞增殖的免疫因子存在的情况下让它们与肿瘤的细胞成分一起生长。但是由于新抗原特异性TIL非常罕见，全盘刺激T细胞生长往往会导致非特异性靶向新抗原的T细胞大幅扩增。这可能会淹没体外细胞培养物中最理想的新抗原靶向T细胞。
为了解决这一局限性，Harari、Coukos和他们的同事们首先修改了在体外与TIL一起培养的搭档，在其中加入了抗原呈递细胞（APC）。APC向T细胞呈递与疾病相关的抗原，并帮助推动那些识别所呈递的抗原的T细胞的激活和增殖。但是，他们没有使用典型的APC，比如树突细胞，而是对另一种称为B细胞的免疫细胞进行基因改造，使之成为一种高效的APC。B细胞被认为是这一角色的理想选择，因为它们在血液中的数量要多得多，而且比树突细胞更容易进行基因操纵。
这些作者随后使用计算方法分析了肿瘤细胞的基因组，并确定了肿瘤蛋白的可作为新抗原呈递的随机突变片段。接下来，他们用这些蛋白片段刺激经过基因改造的B细胞，或者将编码这些蛋白片段的DNA插入B细胞，使它们表达这些新抗原。最后，他们让这些B细胞与肿瘤细胞和从该肿瘤中分离出来的TIL一起培养。
高效地发现肿瘤新抗原，图片来自Nature Biotechnology, 2021, doi:10.1038/s41587-021-01072-6。
由于抗原识别会刺激T细胞增殖，这种共同培养的效果是选择性地、相当显著地扩增识别肿瘤表达的新抗原的TIL。这些作者分离出这些TIL，确定了它们识别的新抗原，并对编码检测新抗原的T细胞受体（TCR）的基因进行了测序。与传统方法相比，这种方法能识别出更多种类的新抗原和TCR。他们发现，新抗原特异性TCR可以被克隆并插入到从血液中提取的其他T细胞中，以产生大量的肿瘤靶向T细胞。
Coukos说，“NeoScreen能够选择性扩增对抗黑色素瘤以及结肠癌、肺癌和卵巢癌的新抗原靶向TIL。”
最后，这些作者测试了NeoScreen是否对过继性T细胞疗法有用，在这种疗法中，从患者身上提取的T细胞被分离出来，选择性地让它们扩增并重新注入患者体内。他们显示，表达通过NeoScreen识别出的TCR的T细胞能识别肿瘤中的新抗原，并能在小鼠模型中充分定植后诱导这些相同肿瘤的消退。
Coukos说，“NeoScreen也可能能够用于识别新抗原，以设计个性化的癌症疫苗用于治疗。我们将在路德维希癌症研究所洛桑分所测试NeoScreen在癌症免疫治疗方面的应用和其他应用。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Marion Arnaud et al. Sensitive identification of neoantigens and cognate TCRs in human solid tumors. Nature Biotechnology, 2021, doi:10.1038/s41587-021-01072-6.
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