Hepatology: E3泛素连接酶RNF5通过介导PGAM5泛素化保护肝脏免受缺血再灌注损伤

肝缺血再灌注损伤(HIR)是肝移植和肝切除的常见临床并发症，影响患者的预后。RNF5是一种E3泛素连接酶，在内质网应激、未折叠蛋白反应和炎症反应中发挥重要作用，但其在HIR中的作用尚不清楚。缺氧缺血小鼠和肝细胞中RNF5的表达明显下调。

随后，RNF5敲低和过表达的细胞系受到缺氧复氧的挑战。结果显示，RNF5敲低显著增加肝细胞炎症和凋亡，而RNF5过表达则相反。此外，建立了肝细胞特异性的RNF5基因敲除和转基因小鼠，并进行HIR，RNF5缺乏明显加重了肝损伤、细胞凋亡和激活的肝炎性反应。

图片来源：https://doi.org/10.1002/hep.32226

缺血再灌注损伤是指缺血一段时间后血液供应恢复时造成的组织和器官损伤。HIR损伤涉及缺血诱导的细胞损伤和再灌注诱导的炎症反应两个阶段，主要见于肝部分切除、肝移植、创伤和低血容量性休克。IR引起的肝功能损害可能导致肝功能异常、急性肝功能衰竭、多器官衰竭，甚至死亡。遗憾的是，在临床实践中，尚无有效的预防或治疗缺血缺氧性脑损伤的方法。目前，HIR损伤的机制尚不清楚，因此有必要阐明其机制，开发治疗靶点。

缺血再灌注损伤机制复杂，涉及多种细胞和多种过程。HIR是一个动态过程，伴随的炎症反应起着关键作用。在肝脏缺血早期，葡萄糖和氧气供应不足，ATP生成减少，细胞代谢紊乱可直接导致肝细胞损伤，激活Kupffer细胞、DC细胞和NK细胞，从而导致炎症损伤。在再灌注期间，这些被激活的免疫细胞可以通过释放细胞因子、趋化因子和细胞粘附分子来驱使中性粒细胞和淋巴细胞渗入肝组织，从而加重肝细胞的损伤。HIR损伤的特点是进行性肝细胞损伤、凋亡/坏死和急性炎症。

环指蛋白5(RNF5)是一种定位于内质网(ER)和线粒体膜的E3泛素连接酶，通过K63或K48连接的泛素化参与底物稳定性和定位的调节。RNF5在各种细胞过程中发挥关键作用，包括细胞运动调节，ER相关蛋白降解，通过MITA泛素化的先天免疫，通过错误折叠蛋白泛素化的ER质量控制，以及jnk相关膜蛋白的泛素化依赖的再定位，蛋白酶体接合蛋白。此外，rnf5还参与病毒和细菌感染的调节。在炎症性肠病模型中，RNF5敲除小鼠表现出更严重的结肠炎症状，与结肠组织炎症增强相关的病变部位变化包括增殖和细胞死亡程序的改变。

RNF5抑制肝脏IR中的ASK1-JNK/p38信号通路

图片来源：https://doi.org/10.1002/hep.32226

在本研究中，作者发现在缺血再灌注过程中RNF5的表达显著降低。利用肝脏RNF5基因敲除和转基因小鼠，作者证明了RNF5减轻了HIR的炎症反应、细胞凋亡和肝损伤。在缺氧缺血过程中，RNF5与PGAM5相互作用并使其泛化。RNF5泛素化PGAM5可导致其降解和抑制ASK1及其下游信号通路JNK/p38的激活，从而减少细胞凋亡和炎症反应。研究结果表明，RNF5可能成为减轻HIR损伤的潜在治疗靶点。（生物谷 Bioon,com）

参考文献

Ming-Jie Ding et al. E3 ubiquitin ligase RNF5 protects against hepatic ischemia reperfusion injury by mediating PGAM5 ubiquitination. Hepatology. 2021 Nov 4. doi: 10.1002/hep.32226.