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高血压创新疗法!Alnylam公布RNAi药物zilebesiran临床数据:6月皮下注射一次,强效安全降低血压!

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来源:本站原创 2021-11-17 02:29

单剂量zilebesiran可在6个月内持续降低血管紧张素原(AGT)水平和血压。

高血压(图片来源:theheartclinicaundh.com)

2021年11月16日讯 /生物谷BIOON/ --Alnylam是一家行业领先的RNAi治疗公司。近日,该公司在美国心脏病学会(AHA)科学会议上公布了RNAi药物zilebesiran(ALN-AGT)1期研究的阳性结果。zilebesiran是一种靶向血管紧张素原(AGT)的皮下注射RNAi药物,目前正被开发用于治疗高血压

AGT是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)中最上游的前体,RAAS是一个级联反应,在血压(BP)调节中发挥作用,其抑制具有公认的抗高血压作用。zilebesiran可抑制肝脏中AGT的合成,可能导致AGT蛋白的持续降低,最终导致血管收缩剂血管紧张素(Ang)II的持续降低。zilebesiran利用Alnylam的增强稳定化学plus(ESC+)GalNAc共轭技术,使皮下给药具有更高的选择性和广泛的治疗指数。

结果显示,单剂量zilebesiran治疗可在6个月内持续降低血清血管紧张素原(AGT)和血压,支持每季度一次以及潜在的每半年一次给药频率。在zilebesiran峰值药效学效应下对低盐摄入的血压反应与增强药理学一致,未报告任何低血压不良事件zilebesiran与厄贝沙坦(irbesartan,一种口服肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂[RAASi])联合应用使血压进一步降低,无肾毒性信号。zilebesiran总体耐受性良好,无治疗相关严重不良事件或研究退出,支持对其继续开发。

zilebesiran作用机制

该研究中,84例高血压患者被随机分配进入单剂量递增队列(最大剂量800mg;N=12/剂量队列;zilebesiran:安慰剂=2:1)。截至2021年5月28日数据截止日期,接受单剂量zilebesiran≥100mg的患者,从第3周开始血清AGT降低≥90%,并且持续到第12周。

在800mg剂量队列中,血清AGT降低>90%在6个月期间维持。通过动态血压监测(ABPM)评估,在AGT基因敲除的同时观察到血压(BP)的剂量依赖性降低。在接受单剂量zilebesiran≥200mg治疗后,在第8周观察到24小时收缩压(SBP)平均降低>10 mm Hg(毫米汞柱),并且在6个月内保持有临床意义的血压下降。在接受单剂量zilebesiran 800mg治疗后,在第6个月观察到24小时收缩压(SBP)平均降低>20 mm Hg。接受单剂量zilebesiran≥200mg治疗的患者,在6个月期间白天和夜间收缩压(SBP)持续下降,舒张压(DBP)也有类似的改善,这提供了早期证据,表明zilebesiran能够在较长时间内实现强效血压控制的潜力。(结果详见:Durable Reductions in Circulating Angiotensinogen and Blood Pressure 6 Months after Single Doses of ALN-AGT, an RNA Interference Therapeutic Targeting Hepatic Angiotensinogen Synthesis, in Hypertensive Patients

单剂量zilebesiran治疗在6个月期间持续降低AGT和血压(点击图片查看大图)

正在进行的这项1期研究的其他部分,评估了zilebesiran在低盐摄入期间或与口服RAASi厄贝沙坦联合使用时的安全性和耐受性。在控制盐饮食队列中,12例患者以2:1的比例随机接受800mg zilebesiran或安慰剂,通过为期2周的低盐/高盐饮食子协议控制盐摄入量,以评估zilebesiran在因低盐饮食引起的钠流失导致容量消耗期间的耐受性。

正如预期的那样,所有低盐饮食患者在没有zilebesiran治疗的情况下,观察到24小时平均SBP/DBP降低,在转换为高盐饮食后逆转。当以zilebesiran治疗为背景进行评估时,低盐饮食引起的血压变化比安慰剂组更为深刻,这与强化药理学一致。在低盐饮食期间接受zilebesiran治疗的患者中没有发生低血压事件。高盐饮食显示出可调节zilebesiran降压效果,这提供了早期证据,证明这种标准干预可用于治疗潜在的低血压不良事件。

在zilebesiran附加(add-on)队列中,10例接受单剂量开放标签800mg zilebesiran的患者,继续接受口服厄贝沙坦300mg为期2周。与厄贝沙坦联合用药可使24小时平均SBP/DBP再降低6.4/3.2 mm Hg,血清肌酐或钾无明显临床变化。(结果详见:Safety and Tolerability of ALN-AGT, an RNA Interference Therapeutic Targeting Hepatic Angiotensinogen Synthesis, in Hypertensive Patients during Sodium Depletion or Irbesartan Coadministration。

低盐&高盐饮食及厄贝沙坦联用效果(点击图片查看大图)

在1期研究的不同队列中,zilebesiran被证明具有良好的耐受性、可接受的安全性,支持其持续开发。在单剂量递增研究中,大多数不良事件(AE)的严重程度为轻度或中度,无需干预即可解决,最常见的不良事件包括接受zilebesiran治疗的56例患者中有5例(8.9%)出现轻微和短暂的注射部位反应。在低盐队列和厄贝沙坦队列中,所有不良事件的严重程度均较轻,没有与低血压事件相关的不良事件。在所有队列中,没有治疗相关的严重不良事件或血清ALT、血清肌酐或血清钾的临床显著升高,也没有患者因低血压而需要干预。

Alnylam临床开发高级副总裁Weinong Guo医学博士:“高血压是世界范围内心血管疾病的首要病因,包括心脏病发作、卒中和慢性肾脏病,也是导致过早死亡的主要风险因素。尽管有多种抗高血压疗法,但高血压和血压控制不佳的发病率在未来数年内预计将增加。患者坚持每日口服抗高血压药物仍然是一个挑战,需要开发新的治疗方法,通过较低的给药频率来提高患者的依从性,并帮助患者实现强效血压控制。我们相信,在AHA科学会议上报告的初步疗效和安全性研究结果支持了在更大规模的临床研究中对zilebesiran进一步评估,包括2项KARDIA 2期研究,这2项研究正评估zilebesiran作为单一疗法,以及与标准护理抗高血压药物同时用药。”(生物谷Bioon.com)

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