SHP2的内皮缺失抑制肿瘤血管生成并促进血管正常化

血管生成

来源：本站原创 2021-11-15 11:12

SHP2介导多种受体酪氨酸激酶信号通路的活性，其在内皮过程中的作用已被广泛研究。然而，关于SHP2在肿瘤血管生成中的作用的遗传学研究尚未开展。

SHP2介导多种受体酪氨酸激酶信号通路的活性，其在内皮过程中的作用已被广泛研究。然而，关于SHP2在肿瘤血管生成中的作用的遗传学研究尚未开展。在这里，作者发现SHP2在肿瘤内皮细胞中被激活。在多种小鼠肿瘤模型中，Shp2缺失和药物抑制可降低肿瘤生长和微血管密度。Shp2缺失也可导致肿瘤血管正常化，表现为周细胞覆盖增加和血管灌注增加。

SHP2 低效通过下调促血管生成 SRY-Box 转录因子 7 (SOX7) 的表达来损害内皮细胞增殖、迁移和小管生成，其重新表达可恢复 SHP2 敲低细胞中的内皮功能和 SHP2 中的肿瘤生长、血管生成和血管异常的老鼠。SHP2稳定凋亡信号调节激酶1 (ASK1)， ASK1调节c-Jun介导的SOX7表达。该研究表明，肿瘤相关内皮细胞中的SHP2是一个很有前景的抗血管生成靶点。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-021-26697-8

肿瘤的生长与正常器官的生长相似，在很大程度上依赖于血管的生长形成新血管，为新陈代谢提供原料。新生血管结构通过血管生成起源于现有的毛细血管，这是一个稳健的过程，涉及建立悬浮在组织生态位中的促血管生成因子和抗血管生成因子的动态平衡。VEGF-A是一种重要的促血管生成因子，使抗vegf疗法的发展成为一种有前途的研究途径，特别是在癌症治疗方面。

针对VEGF通路的抑制剂在多种小鼠模型中均显示出显著的抗肿瘤活性; 然而，抗vegf疗法尚未成功应用于大多数人类癌症的临床。在缺乏VEGF的情况下，其他促血管生成因子，包括FGF和ephrin，在抗VEGF治疗的肿瘤中调节血管生成。研究发现，抗VEGF治疗可导致意外的血管正常化和细胞外基质重塑，改善血管灌注。癌症中的血管异常包括周细胞覆盖不足、高渗透性和免疫监视逃逸。新的抗血管生成治疗在癌症中面临的挑战已经导致了严格的研究，特别是在阐明潜在的机制。

PTPN11编码的蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2广泛表达，包括在血管细胞中。SHP2作为生长因子和细胞因子信号转导的重要参与者，在肿瘤中经常上调或突变，其致瘤行为被认为与SHP2表达异常有关。在结构上，有两个 SH2 结构域，一个蛋白酪氨酸磷酸酶 (PTP) 结构域和一个包含可磷酸化酪氨酸残基的 C 端尾部。SH2结构域与PTP结构域相互作用形成自抑制分子内相互作用，最近被用于开发变构抑制剂。新的SHP2抑制剂已被证明具有巨大的抗肿瘤活性，特别是与其他传统药物联合使用。

由于可药物化的SHP2的广泛表达，其在肿瘤微环境中的作用已被深入研究。该团队已经证明，SHP2抑制巨噬细胞中CXCL9的产生，从而阻止T细胞浸润，促进小鼠肿瘤的生长。此外，SHP2在肿瘤浸润淋巴细胞中介导PD-1信号，并在肿瘤免疫抑制中发挥重要作用。这些发现表明SHP2在肿瘤内、外均有重要作用。

据报道，SHP2与VEGFR2直接相互作用; 因此，它是VEGF-VEGFR2信号转导的重要调控因子。相反，包括多巴胺、I型胶原、AXL和Mer受体在内的多种受体，当被配体激活时，会招募并激活SHP2，从而抑制VEGFR信号传导和内皮功能。这些研究表明，SHP2在内皮细胞中的功能是复杂的。SHP2与VEcadherin相互作用并调节其磷酸化，这与VEGFR信号传导有关，并影响内皮屏障的通透性。

作者之前使用内皮选择性Shp2敲除小鼠进行的研究表明，Shp2通过调节内吞噬介导的VE-cadherin循环，在血管发育和维持稳态中发挥重要作用。grb2相关结合蛋白1 (GAB1)是SHP2的支架蛋白，已被发现可促进出生后血管生成。另一种支架蛋白，膜联蛋白A2，在血管生成中促进了SHP2在VE-cadherin去磷酸化中的作用。最近在小鼠肿瘤模型中发现了SHP2抑制剂的抗血管生成活性; 然而，证明SHP2在血管生成，特别是肿瘤血管生成中的作用的直接遗传学证据，还需要研究。