Developmental Cell: 亮氨酸衍生的脂肪酸使mTOR得以发育

了解营养敏感信号通路如何调节发育和衰老是一个活跃的研究领域。在本文中，Zhu和他的同事(2021年)发现了一种特定的单甲基化支链脂肪酸，它可以覆盖营养剥夺信号并激活线虫和哺乳动物细胞中的mTORC1。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.devcel.2021.09.017

对养分可用性波动的代谢适应是所有生物体生长和生存的核心。许多对营养缺乏的反应在进化上是保守的，包括营养转运蛋白上调，自噬增强，应激反应和修复蛋白表达增加，以及许多蛋白翻译减少。此外，需要大量合成新蛋白质、核苷酸和脂类的资源密集型程序，如发育和繁殖，被暂停，只有当营养物质和其他环境信号表明生长环境适宜时才能恢复。

在这种背景下，雷帕霉素复合物1 (mTORC1)的机制靶点是一个进化上保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，作为生长、蛋白质翻译和自噬的主要调节器，整合了来自众多环境和激素线索的信息。虽然mTORC1对许多营养物质敏感，包括葡萄糖和胆固醇，但它对氨基酸的可用性非常敏感。

在过去的十年中，BCAAs，特别是亮氨酸，激活mTORC1活性的独特分子机制已经被阐明。简单地说，mTORC1的激活需要其定位到溶酶体上，这一步是由Rag家族的异二聚小GTPases调控的。鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)或GTPase激活蛋白(GAP)活性的多种蛋白复合物调节Rag GTPases的核苷酸负载状态。Sestrin蛋白家族间接调控GATOR1这种蛋白复合物的GAP活性; Sestrin蛋白抑制mTORC1活性的能力通过与亮氨酸结合而被阻断。也有人提出亮氨酸- trna合成酶对RagA和RagB上特定的赖氨酸残基进行亮氨酸化，并作为RagD的GAP。

营养素激活mTORC1的主要模型是AND门模型，其中mTORC1活性需要多种膳食营养素(包括多种氨基酸)的正信号。然而，该模型并不排除mTORC1也通过其他机制直接感知营养缺乏的可能性。为了解决这个核心问题，Zhu和他的同事(2021年)采用了一种新的方法，使用线虫，一种动物模型，可以快速表征分子途径和动物寿命的变化。他们在线虫幼虫的限制性饮食中添加了各种单一的营养物质，以确定是否有某种营养物质足以使线虫从保护性生长停滞中解脱出来，并在强迫发育期间因营养不足而造成有害影响。

令人惊讶的是，zhu和他的同事们发现，在饮食限制(DR)下，补充一种单一脂肪酸，即单甲基支链脂肪酸(mmBCFA) 15-甲基十六烷酸(C17ISO)，就足以导致严重的致命性，这种现象被作者称为C17ISO诱导的DUPED(在不良环境饮食下死亡)。共补充非必需氨基酸可抑制c17isoo诱导的DUPED，而共补充必需氨基酸可加重c17isoo诱导的DUPED。

作者认为，这些数据表明C17ISO诱导的DUPED是由于DR期间非必需氨基酸的不足，而必需氨基酸可能导致mmBCFAs的生成增加，包括亮氨酸衍生的C17ISO。当营养不受限制时，膳食C17ISO也能促进成虫的健康和更快的生长。这些结果表明了一个非常有趣的前景，即线虫选择C17ISO水平作为主要营养信号来衡量饮食的总体蛋白质可用性。作者指出，秀丽隐杆线虫的天然食物源富含C17ISO。

C17ISO通过RagA-mTORC1依赖机制促进duped致死率

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.devcel.2021.09.017

众所周知，人类对限制性饮食的坚持度很低，因此有必要确定DR促进健康衰老的分子机制。对模型生物的研究表明，DR至少部分通过减少mTORC1信号来延长寿命。mTORC1信号的药理、遗传或饮食抑制也足以延长包括小鼠在内的多个物种的寿命，mTOR抑制剂雷帕霉素可以预防或逆转小鼠的几种与年龄相关的疾病。

虽然需要进一步的工作来了解C17ISO激活mTORC1的详细分子机制，C17ISO如何在除亮氨酸以外的营养物质缺乏的情况下调节mTORC1活性，以及C17ISO如何在体内调节mTORC1活性，然而，朱和同事们(2021年)的研究代表了mTOR生物学的重要一步。这些发现可能有助于确定新的药物干预措施，在临床环境中安全地调节mTORC1活性。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Chung-Yang Yeh et al. A leucine-derived fatty acid unlocks the mTOR to development. Dev Cell 2021 Oct 11;56(19):2681-2682. doi: 10.1016/j.devcel.2021.09.017.