PNAS: 急性CSK抑制通过抑制PI3激酶途径阻碍B细胞活化

T细胞抗原受体(TCR)和B细胞抗原受体(BCR)信号是由Src家族激酶(SFKs)启动和严格调控的。SFK对幼稚T细胞的TCR信号有正向调节作用，而对幼稚B细胞的BCR信号有正向和负向调节作用。其活性的适当调节依赖于受体酪氨酸磷酸酶CD45和CD148和胞浆酪氨酸激酶C端Src激酶CSK的相反作用。CSK是SFK的主要负性调节因子。利用PP1类似物敏感的CSK(CskAS)系统，先前已经证明，抑制CskASS会增加SFK活性，导致T细胞对弱TCR刺激的反应增强。然而，CSK对B细胞的抑制作用尚不清楚。

图片来源: https://doi.org/10.1073/pnas.2108957118

在细胞水平上，免疫反应的大小和持续时间既受正向信号的调节，也受负向信号的调节。在B淋巴细胞中，刺激和抑制信号通路的相对水平决定产生抗体的类型和数量。在B细胞表面介导这种信号转导的主要是含免疫受体酪氨酸激活基序的刺激性受体(如B细胞受体)和含免疫受体酪氨酸抑制基序的抑制性受体(如CD22和FcγRIIB)。当与同源抗原结合后，bcr复合体不变免疫球蛋白(Ig)α和Igβ链胞质尾部的ITAM被SFK磷酸化。每个ITAM中的双酪氨酸作为脾脏酪氨酸激酶(Syk)中串联SH2结构域的对接位点。

BCR刺激诱导的正负信号均依赖于SFK。成熟B细胞表达多种SFK，包括LYN、BLK、FYN、HCK和FGR，其中LYN是主要表达形式。作为对BCR刺激的反应，LYN将CD19的BCR Ig结构域和YxxM基序的ITAM磷酸化，从而分别允许Syk的招募和PI3K的对接。然而，LYN也会磷酸化抑制受体，如CD22和FcγRIIb，分别招募SHP和SHIP家族成员，这会产生负面的调控信号。Lynn缺陷的B细胞在bcr刺激下过度增殖，表现出erk磷酸化的增加和钙离子的增加，这表明lyn在激活下游的ITIMs中起着非多余的作用，并且作为bcr信号的净负调节因子发挥作用。

由于膜依赖的SFK可以调节BCR下游的正负信号功能，因此必须很好地控制SFK的相对活性。在静息细胞中，SFK以动态稳态的形式存在于活性构象和非活性构象之间。这两种状态之间的转换是由两个酪氨酸残基的磷酸化调节的，一个在FKs催化结构域的C端，另一个在催化结构域的激活环中。激活环磷酸化与激酶活性呈正相关，激活环磷酸化是通过活性构象中的SFK反式自磷酸化发生的。C端尾部酪氨酸的磷酸化导致由SFK的SH2和SH3结构域驱动的封闭的非活性构象的稳定，并导致激酶活性的损害。

对CSK功能的调控还不是很清楚。一些接头分子，包括PAG-85、DOK-1和DOK-2，当被SFK磷酸化时，被认为是负反馈环路的一部分，将细胞质CSK招募到SFK活性的膜上。然而，这些蛋白质中的一些，即PAG-85，其具体作用还很难证实。由于CSK在基础和诱导条件下调节SFK活性，造血谱系中CSK基因的遗传扰动导致淋巴细胞异常发育，因此不能完全解决正常淋巴细胞的CSK功能。

CskAS抑制激活B细胞ITIM受体并影响AKT激活

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综上所述，作者的研究强调了SFK在BCR调节近端信号中协调功能作用的重要性。与其他免疫细胞相比，例如，由于B细胞和T细胞下游PIP3信号通路的不同，通过抑制CSK来调节SFK活性的净结果可能会有很大不同。在T和B细胞中抑制CSK的不同效果可能具有潜在的下游治疗考虑。例如，在B细胞淋巴瘤的背景下，给予小分子CSK抑制剂可以增强肿瘤特异性T细胞反应，同时通过阻断转化的B细胞的PI3K途径来抑制其生长。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Wen Lu et al. Acute Csk inhibition hinders B cell activation by constraining the PI3 kinase pathway. Proc Natl Acad Sci USA. 2021 Oct 26;118(43): e2108957118. doi: 10.1073/pnas.2108957118.