MSB：代谢记忆或在乳腺癌复发过程中扮演着关键角色

2021年10月28日 讯 /生物谷BIOON/ --大多数与乳腺癌相关的死亡都是由对疗法耐受细胞（最小的残留性疾病，MRD）引起的肿瘤复发所导致的，然而，定义其恶性程度的分子特征在很大程度上研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Molecular Systems Biology上题为“Metabolic memory underlying minimal residual disease in breast cancer”的研究报告中，来自欧洲分子生物学实验室等机构的科学家们通过分析对原有疗法耐受的肿瘤细胞，识别出了能有效预防乳腺癌复发的疗法的分子靶点。

代谢记忆或在乳腺癌复发过程中扮演着关键角色。

图片来源：DOI:10.15252/msb.202010141

最近在早期检测和靶向性疗法开发上的研究进展使得科学家们成功治疗乳腺癌的机会越来越多，中通常是通过沉默驱动肿瘤的爱因并引发肿瘤消退来实现的；然而，在初次治疗后有一小部分的肿瘤细胞会存活下来，这或许会让研究人员面临着巨大挑战，因为这类细胞会导致20%-40%的患者在几年甚至几十年后出现疾病复发，而且会非常难以治疗。这篇研究报告中，研究人员所得到的研究结果或有望帮助开发出有效预防乳腺癌复发并改善患者生活质量的新型疗法。

癌基因表达水平的生长与多种癌症发生直接相关，这是由其突变或对其表达的控制过程发生改变所致；在肿瘤发生过程中参与癌基因表达水平升高的主要过程之一就是DNA甲基化水平的改变，即甲基基团附着到DNA上会导致基础基因表达发生改变；研究人员对在初始疗法中存活的一小部分细胞（MRD）进行甲基化的改变分析，MRD能在相当长的休眠期后进行增殖，并引发癌症发生不可治愈的复发。通过在乳腺癌小鼠模型中应用先进的数据集中化技术并整合不同水平的细胞行为，研究人员就能将MRD细胞的代谢和甲基化水平与原始肿瘤细胞和正常健康细胞的相同过程进行对比。

主要的研究发现包括，耐受性细胞会表现出与原始肿瘤非常相似的代谢行为和细胞的甲基化模式；但与正常细胞并不一样；然而，他们并未表现出原始肿瘤细胞的其它特征，比如较高的增殖倾向和致癌信号的存在等；因此，研究人员得出结论，MRD细胞会携带某种形式的肿瘤状态的代谢和表观遗传学记忆，而研究人员对接受了新辅助疗法（neo-adjuvant therapy）治疗的患者机体的转录组学数据进行分析证实了这一观点，新辅助疗法是特殊的化疗形式，其会在随后的手术切除前帮助患者机体缩小肿瘤尺寸。

图片来源：https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/msb.202010141

随后研究人员发现，MRD细胞的记忆性高水平糖酵解对其生存至关重要，其能以ATP的信使从葡萄糖产生能量并维持细胞的代谢，这一记忆过程是一个明显的治疗性靶点，如今研究人员识别出了一种小分子来抑制MRD细胞中的通路，同时还不会对正常健康细胞产生任何效应。尽管该分子本身并不会导致未来新型疗法的开发，但本文研究的一个重要方面在于，其能通过对细胞的正常、肿瘤和疗法耐受状态进行全面深入的分析来获得关于MRD的深度分子视图，利用名为“类器官”的3D细胞培养物，研究人员就能对在临床环境中难以获得的罕见残留细胞进行研究；本文研究不仅能为解决乳腺癌复发提供特殊的靶点，还能提供一种类器官研究手段从而帮助扩展患者机体衍生的细胞用于精准医学研究的目的。

综上，本文研究结果揭示了对疗法耐受细胞的代谢和表观遗传学记忆特性，MRD的记忆性糖酵解水平升高对于细胞的生存非常重要，而且研究者利用利用小分子抑制剂来靶向作用MRD细胞，且不会影响机体的正常细胞，MRD的代谢异常或能为后疗法护理时代提供新的治疗机会从而帮助预防患者机体的肿瘤复发。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Ksenija Radic Shechter，Eleni Kafkia，Katharina Zirngibl, et al. Metabolic memory underlying minimal residual disease in breast cancer, Molecular Systems Biology (2021). DOI:10.15252/msb.202010141