MOL CANCER:揭秘AMPK（活化蛋白激酶）在Tregs中调节抗肿瘤免疫的作用机制
来源：本站原创 2021-10-22 22:16
近期，Ram Hari Pokhrel教授及其团队通过生成Treg特异性AMPKα1敲除小鼠来探讨AMPK在肿瘤Tregs中的作用。研究人员发现，在Treg细胞中AMPK的缺失是通过增加PD-1的表达促进了肿瘤的生长。该项研究结果表明，AMPK通过HMGCR/P38 MAPK/GSK3β信号轴调控PD-1的表达，抑制肿瘤进展。
2021年10月22号 讯/生物谷BIOON/ 活化蛋白激酶(AMPK)是一种维持能量稳态的代谢传感器，AMPK在不同的癌症中可以起到抑癌的作用。但其在抗肿瘤免疫调节中的作用，特别是调节性T细胞(regulatory T cells, treg)的功能尚不明确。值得注意的是，已有研究表明AMPK激活剂二甲双胍和5-氨基咪唑-4-羧基酰胺1-β-d-核呋喃糖苷(AICAR)可抑制肿瘤进展。AMPK还可以通过抑制mTORC1信号抑制Tregs中Glut1的表达和糖酵解。糖酵解和脂质代谢是支撑肿瘤细胞存活的主要途径，由此可以推测AMPK和Tregs在癌症中是代谢相关的。然而，AMPK在肿瘤Tregs中的潜在作用尚未被研究。
近期，Ram Hari Pokhrel教授及其团队通过生成Treg特异性AMPKα1敲除小鼠来探讨AMPK在肿瘤Tregs中的作用。研究人员发现，在Treg细胞中AMPK的缺失是通过增加PD-1的表达促进了肿瘤的生长。该项研究结果表明，AMPK通过HMGCR/P38 MAPK/GSK3β信号轴调控PD-1的表达，抑制肿瘤进展。
研究人员使用AMPKα1fl/flFoxp3YFP-Cre、Foxp3YFP-Cre、Rag1 /和C57BL/6 J小鼠进行研究。采用流式细胞术、细胞分选、免疫印迹、免疫沉淀、免疫荧光、糖酵解和qRT-PCR等方法研究AMPK在抑制程序性细胞死亡1 (PD-1)表达中的作用及其机制。使用GraphPad Prism 9进行统计分析。两组比较采用无配对双尾t检验。多重比较采用Tukey多重比较检验。数据以平均标准差(SD)表示。统计学意义定义为p＜0.05。
在Treg中AMPKα1亚基的缺失因增加PD-1的表达而加速了肿瘤的生长。代谢水平上，在Tregs中AMPK的缺失可促进糖酵解和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a还原酶(HMGCR)的表达，HMGCR是甲戊酸途径的关键酶。在机制上，AMPK激活p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)，磷酸化糖原合成酶激酶3β (GSK-3β)，从而抑制了PD-1在Tregs中的表达。本研究发现在Tregs中消融AMPK会增加糖酵解和PD-1的表达，提示AMPK可能通过调节Tregs促进肿瘤抑制。虽然代谢应激条件下PD-1表达的调控机制尚不完全清楚，但研究人员认为AMPK可能通过HMGCR/P38 MAPK/GSK3β轴调控Tregs中的PD-1表达。
WT和AMPKfl/flFoxp3-Cre小鼠肿瘤中CD4+、CD8+ T细胞和CD4+Foxp3+ Tregs的百分比
该研究揭示了AMPK在Tregs中调节抗肿瘤免疫的作用机制：AMPK通过HMGCR/P38 MAPK/GSK3β轴下调PD-1的表达，从而促进抗肿瘤免疫。AMPK与抗pd -1和抗CTLA4抗体或HMGCR抑制剂联合，可在小鼠肿瘤模型中表现出协同抗癌活性，其潜在的临床应用不容小觑。总之，在Tregs中AMPK不仅是维持代谢稳态的关键调节因子，而且还是一种有效的肿瘤抑制因子。
近期，Ram Hari Pokhrel教授及其团队通过生成Treg特异性AMPKα1敲除小鼠来探讨AMPK在肿瘤Tregs中的作用。研究人员发现，在Treg细胞中AMPK的缺失是通过增加PD-1的表达促进了肿瘤的生长。该项研究结果表明，AMPK通过HMGCR/P38 MAPK/GSK3β信号轴调控PD-1的表达，抑制肿瘤进展。
研究人员使用AMPKα1fl/flFoxp3YFP-Cre、Foxp3YFP-Cre、Rag1 /和C57BL/6 J小鼠进行研究。采用流式细胞术、细胞分选、免疫印迹、免疫沉淀、免疫荧光、糖酵解和qRT-PCR等方法研究AMPK在抑制程序性细胞死亡1 (PD-1)表达中的作用及其机制。使用GraphPad Prism 9进行统计分析。两组比较采用无配对双尾t检验。多重比较采用Tukey多重比较检验。数据以平均标准差(SD)表示。统计学意义定义为p＜0.05。
在Treg中AMPKα1亚基的缺失因增加PD-1的表达而加速了肿瘤的生长。代谢水平上，在Tregs中AMPK的缺失可促进糖酵解和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a还原酶(HMGCR)的表达，HMGCR是甲戊酸途径的关键酶。在机制上，AMPK激活p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)，磷酸化糖原合成酶激酶3β (GSK-3β)，从而抑制了PD-1在Tregs中的表达。本研究发现在Tregs中消融AMPK会增加糖酵解和PD-1的表达，提示AMPK可能通过调节Tregs促进肿瘤抑制。虽然代谢应激条件下PD-1表达的调控机制尚不完全清楚，但研究人员认为AMPK可能通过HMGCR/P38 MAPK/GSK3β轴调控Tregs中的PD-1表达。
WT和AMPKfl/flFoxp3-Cre小鼠肿瘤中CD4+、CD8+ T细胞和CD4+Foxp3+ Tregs的百分比
分析WT和AMPK-KO treg中磷酸化和总GSK3β和β-catenin
该研究揭示了AMPK在Tregs中调节抗肿瘤免疫的作用机制：AMPK通过HMGCR/P38 MAPK/GSK3β轴下调PD-1的表达，从而促进抗肿瘤免疫。AMPK与抗pd -1和抗CTLA4抗体或HMGCR抑制剂联合，可在小鼠肿瘤模型中表现出协同抗癌活性，其潜在的临床应用不容小觑。总之，在Tregs中AMPK不仅是维持代谢稳态的关键调节因子，而且还是一种有效的肿瘤抑制因子。
原始出处:Pokhrel RH, Acharya S,et al. AMPK promotes antitumor immunity by downregulating PD-1 in regulatory T cells via the HMGCR/p38 signaling pathway. Mol Cancer. 2021 Oct 14;20(1):133. doi: 10.1186/s12943-021-01420-9. PMID: 34649584; PMCID: PMC8515644.
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