2021年10月15日Science期刊精华

2021年10月18日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2021年10月15日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

1.Science：揭示星形胶质细胞调节有髓轴突的兴奋性和传导速度机制
doi:10.1126/science.abh2858

在一项新的研究中，来自英国伦敦大学学院、弗朗西斯-克里克研究所和爱丁堡大学的研究人员利用免疫组化法评估星形胶质细胞与有髓轴突的相互作用，利用神经元刺激和光诱发星形胶质细胞中的钙离子释放来诱发钙离子依赖性胶质递质的释放，利用电生理学和药理学 来描述星形胶质细胞释放的物质如何可能影响有髓神经元的轴突初始段（axon initial segment, AIS）和兰氏结。传导速度的测量和计算机建模使得他们能够解释这些结果。相关研究结果发表在2021年10月15日的Science期刊上，论文标题为“Astrocyte Ca2+-evoked ATP release regulates myelinated axon excitability and conduction speed”。

星形胶质细胞调节有髓轴突的兴奋性和传导速度。图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abh2858。

星形胶质细胞与进入胼胝体的大脑皮层V层中有髓神经元的轴突紧密相连。在星形胶质细胞内释放钙离子或刺激神经元的锋电位序列（spike trains）诱发星形胶质细胞内钙离子浓度的上升，从而引发这些细胞释放含ATP的囊泡。这在锥体神经元的轴突初始段和兰氏结中 引发了内向电流。药理学实验表明，这是由受体A2aR（Gs-linked adenosine A2a receptor）激活所介导的，这提示着释放的ATP被细胞外酶转化为腺苷。A2aR提高了细胞内环状AMP（cAMP）的浓度，激活了介导内向超极化激活电流的超极化激活环核苷酸门控 （hyperpolarization-activated cyclic nucleotide–gated, HCN）通道，从而使细胞去极化。在锥体神经元的轴突初始段中，A2aR的激活改变了兴奋性，从而改变了动作电位的产生，而在锥体神经元的兰氏结中，它降低了动作电位沿轴突的传导速度。

综上所述，如同在灰质中，星形胶质细胞内钙离子浓度调节ATP释放到白质的细胞外空间。在转化为腺苷后，它调节着有髓轴突的兴奋性和传导速度。在锥体神经元的轴突初始段中的兴奋性变化将导致细胞的突触输入和动作电位输出之间的关系发生变化。有髓轴突的传导 速度的改变可能通过改变细胞输出突触的动作电位到达时间而改变神经回路的功能，从而改变突触后神经元的信号整合。星形胶质细胞衍生的腺苷水平的变化可发生在清醒和睡眠状态之间，而且细胞外腺苷浓度在能量剥夺的条件下会上升。因此，腺苷水平的这些变化可 以控制白质信息流和神经回路功能。

2.Science：肌肉细胞的细胞核迁移也可促进受损肌肉的自我修复
doi:10.1126/science.abe5620

众所周知，肌肉再生是通过一个复杂的过程，涉及几个步骤，并依赖于肌肉干细胞（也称为卫星细胞）。如今，来自西班牙庞培法布拉大学、瓦伦西亚大学和葡萄牙里斯本大学医学院的研究人员描述了生理性损伤后肌肉再生的一种新机制，它不依赖于肌肉干细胞，但依 赖于肌肉细胞的细胞核重新排列。这种保护机制为更广泛地理解生理和疾病中的肌肉修复开辟了道路。相关研究结果发表在2021年10月15日的Science期刊上，论文标题为“Muscle repair after physiological damage relies on nuclear migration for cellular reconstruction”。

论文共同作者、庞培法布拉大学小组负责人Pura Muñoz-Cánoves说，“在这项研究中，我们发现了一种替代性的肌肉细胞自主的再生机制。”这些作者使用不同的体外损伤模型以及小鼠和人类的运动模型，发现在受伤后，细胞核被吸引到损伤部位，加速了称为肌纤维的 收缩单元（contractile unit）的修复。”

接下来，这些作者分析了他们观察到的这种分子机制：“我们在实验室用肌肉细胞进行的实验表明，细胞核向损伤部位的移动导致了mRNA分子的局部递送。这些mRNA分子在损伤部位被翻译成蛋白，作为用于肌肉修复的构成单元。这一发现代表了肌肉生物学、生理学和肌 肉功能障碍理解上的一个重要进展。”

具体而言，这些作者发现在小鼠和人类中，运动所经历的局部肌肉损伤会激活一种不依赖于肌肉干细胞的肌纤维自我修复机制。小鼠肌肉损伤触发了涉及钙离子、Cdc42和磷酸激酶C的信号级联反应，并通过微管和动力蛋白（dynein）将肌肉细胞的细胞核吸引到受损部位 。这些细胞核的移动加速了肌纤维的修复，并在局部递送mRNA以进行细胞重建。肌纤维自我修复是一种细胞自主的保护机制，代表了理解健康和疾病中肌肉结构恢复的一种替代性模式。

3.Science：揭示细胞毒性T细胞如何重新装上武器，进行一次又一次的杀戮
doi:10.1126/science.abe9977

细胞毒性T细胞（CTL）是免疫系统中的重要细胞，能够识别并摧毁癌细胞和受到病毒感染的细胞。这种杀伤性是由专门的溶细胞蛋白---包括穿孔蛋白和颗粒酶B---的释放所介导的，这些溶细胞蛋白来自储存的分泌颗粒。使CTL成为特别有效的杀手的一个特点是它们能够 进行持续的、连续的杀伤，单个CTL攻击多个目标，一个接一个地攻击。尽管线粒体质量与CTL抗肿瘤活性相关，但CTL表现出对糖酵解的依赖性增加，这表明对线粒体呼吸的依赖性降低。在CTL寻找、识别和杀伤它们的目标时，线粒体是否、如何或为何做出贡献，目前还 不是很清楚。

USP30（ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 30, 泛素羧基末端水解酶30）是一种已知可抑制线粒体自噬的去泛素酶，在对单基因缺失小鼠的大规模筛选中被确定为CTL杀伤性的调节因子。这些结果表明线粒体可能在CTL生物学特性中发挥了一种以前未被重视的作用 。因此，在一项新的研究中，来自英国剑桥大学和邓迪大学的研究人员获得了来自USP30缺陷小鼠的CTL，以研究这种缺陷的性质，并了解它如何影响CTL的杀伤性。相关研究结果发表在2021年10月15日的Science期刊上，论文标题为“Mitochondrial translation is required for sustained killing by cytotoxic T cells”。

USP30缺陷小鼠的T细胞发育不受影响。然而，一旦遭受激活，CD8+T细胞产生的CTL具有急性线粒体损失和杀伤力受损。USP30缺陷的CTL的细胞毒性随着时间的推移而减弱，表明其持续杀伤力有缺陷。尽管Usp30-/- CTL失去了线粒体并降低了氧化磷酸化，但是它们的迁移 能力、信号传递和分泌---这些都是CTL杀伤性所需的---都是完整的。然而，这些作者发现Usp30-/- CTL的分泌颗粒大小减少，新合成的关键溶细胞蛋白---穿孔蛋白和颗粒酶B---的中间产物也减少。这表明在蛋白从头合成过程中存在内在的缺陷，而这种蛋白从头合成正 是持续杀伤所必需的。

线粒体调节CTL的持续杀伤性，图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abe9977。

监测蛋白翻译发现Usp30-/- CTL的蛋白合成明显减少。通过使用质谱法了解蛋白翻译缺陷是否同样影响所有的蛋白质，他们发现只有一部分细胞质蛋白受到影响，包括杀伤反应的关键介质：颗粒酶B、穿孔蛋白和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和干扰素-γ（IFN-γ）。CTL 不需要有效的氧化磷酸化来维持它们的细胞毒性。然而，用多西环素或氯霉素选择性地抑制线粒体翻译，削弱了溶细胞蛋白的翻译，这表明线粒体翻译在持续的CTL杀伤中起着重要作用。

线粒体翻译如何选择性地影响溶细胞蛋白的翻译并调节CTL的杀伤能力？mTOR信号和整合应激反应（integrated stress response）的激活都没有引起Usp30-/-CTL的细胞翻译和杀伤性丧失。然而，在USP30剔除的CTL和经过多西环素处理的CTL中，可以兼作RNA结合蛋白 （RBP）的代谢酶的表达发生了改变。因此，这些研究结果表明RBP的转录后调节--一种在CTL中被充分描述的现象---可能调控USP30缺失后检测到的蛋白合成选择性下调。

4.Science：海獭数量的恢复增加了鳗鱼草的遗传多样性
doi:10.1126/science.abf2343

在过去的几十年里，关于海獭的研究工作改变了我们对特定物种（或称关键物种）作为群落结构和稳定性的驱动力的重要性的理解。Foster等人采取了下一步行动，测试了海獭觅食是否会影响鳗鱼草生态系统的遗传多样性。这些作者发现，在有海獭存在的地方，鳗鱼草 的遗传多样性明显提高，而且这种影响与时间有关：海獭存在的时间越长，鳗鱼草的遗传多样性就越高。这些结果说明了捕食者的行为如何影响热带系统中生产者的多样性。

5.Science：G1细胞周期蛋白Cdk通过RNA聚合酶的局部磷酸化促进细胞周期进入
doi:10.1126/science.aba5186

有证据表明，当细胞周期蛋白3（cyclin 3, Cln3）积累并引起Whi5的磷酸化时，酵母细胞启动DNA合成并从细胞周期的G1期过渡到S期，其中Whi5是哺乳动物Rb蛋白的一个功能等同物。Kõivomägi等人如今提出了证据表明存在一种不同的细胞周期蛋白依赖性激酶靶标。他 们发现，酵母中的Cln3-Cdk1复合物促进了RNA聚合酶II的磷酸化，从而增加了控制进入细胞周期的基因的转录。因此，调节细胞周期的Cdk可以通过与所谓的“转录性Cdk（transcriptional Cdk）” 类似的机制发挥作用，后者已知作为转录调节因子，但不具有控制细胞 分裂的功能。

6.Science：揭示两条途径协同作用控制心脏瓣膜的形成
doi:10.1126/science.abc6229

心脏瓣膜的形成是对心脏跳动所产生的机械力的反应。Fukui等人研究了如何对这些机械力产生模式信号。他们发现，有两条机械传导途径平行地指导心脏瓣膜祖细胞（cardiac valve progenitor）：一条是确立已久的瞬时受体电位机械感觉途径，另一条是引发钙离子振 荡并导致活化T细胞核因子的核转位的细胞外ATP依赖性嘌呤能受体途径。这两条协同的机械传导途径产生位置信息并控制心脏瓣膜的形成。使用多种途径可能是机械敏感的生物系统用来提高机械传导的稳健性和精确性的一种普遍机制。

7.Science：确定了脑干楔束核中影响手部灵巧运动的抑制性回路
doi:10.1126/science.abh1123

熟练的手部动作不仅受到来自运动系统的信号的调节，而且还受到感觉反馈的调节。然而，人们对调节这些反馈信号的回路以及这种调节可能如何影响运动知之甚少。Conner等人在小鼠身上结合了分子方法、电生理方法和行为学方法，以确定和描述脑干楔束核（cuneate nucleus）中的抑制性回路。这些回路可以增强或抑制触觉信息的传递，从而影响需要手部灵巧运动的行为。此外，还有一些下行的皮质输入可以抑制或激发楔束核。这些发现表明，在调整触觉反馈方面有一种新的解剖学和功能回路结构。（生物谷 Bioon.com）