Cancer Res:PLCB1-PI3K-AKT信号轴激活EMT，促进胆管癌进展

肿瘤起始细胞

来源：本站原创 2021-10-19 18:39

磷脂酶Cβ1 (PLCB1)是磷脂酶家族的一员，参与磷脂水解，在人类癌症中经常上调。然而，PLCB1在胆管癌(CCA)中的作用尚不清楚。

磷脂酶C β 1 (PLCB1)是磷脂酶家族的一员，参与磷脂水解，在人类癌症中经常上调。然而，PLCB1在胆管癌(CCA)中的作用尚不清楚。在这项研究中，作者揭示了PLCB1在CCA进展中的作用，并确定了潜在的机制。人类 CCA 组织和 CCA 细胞系均表达高水平的 PLCB1。 PLCB1 在各种 CCA 小鼠模型中促进肿瘤的发展和生长，包括基于转座子的肿瘤发生模型。PLCB1激活PI3K/AKT信号通路诱导CCA细胞进行上皮-间充质转化(EMT)。

在机制上，PABPC1与PLCB1和PI3K相互作用，通过PI3K/AKT/GSK-3β/Snail信号放大PLCB1介导的EMT。异位PLCB1诱导了吉西他滨联合顺铂治疗的耐药，可通过AKT抑制剂MK2206逆转。miR-26b-5p通过与PLCB1 3'UTR直接相互作用调控PLCB1的表达。综上所述，这些数据确定了PLCB1- pi3k -AKT信号轴对CCA的发展和EMT至关重要，这表明AKT可以作为治疗靶点，在PLCB1高表达的CCA患者中克服化疗耐药。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34580062/

胆管癌是一种起源于胆管的上皮细胞恶性肿瘤，生存时间极短，是世界上第二常见的原发性肝癌。虽然新的化疗和免疫治疗方式被广泛应用，但手术切除仍是公认的有效治疗方法。然而，由于隐匿的早期症状和快速的肿瘤进展，CCA 患者通常在最佳切除时间过后才到诊所就诊。因此，阐明CCA进展的潜在机制以寻找新的治疗策略是非常迫切的。

磷脂酶C， β1 (Phospholipase C， β1, PLCB1)是磷脂酶家族蛋白中的一员，其主要功能是催化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)形成肌醇1,4,5-三磷酸(IP3)和甘油二酯(DAG)。该反应需要钙，而 PLCB1 在许多胞外信号的胞内转导中起关键作用。据报道，PLCB1与多种疾病有关，如精神分裂症、癫痫性脑病和肌强直性营养不良。PLCB1还参与细胞周期和细胞增殖，在小细胞肺癌、乳腺癌和大肠癌中被证明是候选肿瘤启动子。然而，PLCB1在胆管癌中的生物学功能尚不清楚。因此，作者首先证明了PLCB1是人类CCA的关键启动子，并探讨了其在CCA进展中的作用机制。

microrna (mirna)是由内源性基因编码的长度为22个核苷酸的非编码单链rna，可以调控转录后基因的表达，并使广泛的靶基因沉默。mirna作为致癌基因或抑制基因的调控因子，可以作为治疗靶点或诊断癌症的生物标志物。迄今为止，miR-26b-5p已被证明与多种癌症相关，如Burkitt淋巴瘤、非小细胞肺癌和乳腺癌。然而，作者首次发现miR-26b-5p可以通过靶向PLCB1抑制CCA的进展。

PABPC1是聚腺苷酸结合蛋白保守基因家族的功能蛋白成员之一，参与poly(A)缩短、核糖体募集和翻译启动。越来越多的证据表明，PABPC1与多种癌症类型有关，如前列腺癌、肝癌和白血病。通过进一步的研究，作者发现PABPC1可以直接与PLCB1相互作用。鉴于上皮-间充质转化(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)是恶性肿瘤转移的重要机制，并在病理上促进纤维化和肿瘤进展，作者也证实了PLCB1在CCA中可改变EMT相关标志物。此外，来自其他研究的证据表明 EMT 在 CCA 细胞的传播中起着至关重要的作用。最终，作者证明，PABPC1可促进PLCB1下游PI3K/AKT/GSK-3β/snail信号通路，并调节PLCB1介导的CCA EMT。