EbioMedicine：癌症化疗药物阿西替尼或能有效逆转阿尔兹海默病的病理学表现！

2021年10月8日 讯 /生物谷BIOON/ --认知能力下降会导致痴呆症发生，并会伴随β淀粉样蛋白（Aβ）在神经斑块中积累以及由高度磷酸化的tau蛋白（tau）中组成的神经纤维缠结（NFT）的出现，这是此前研究人员观察到了阿尔兹海默病（AD）的主要标志，而且研究人员还在阿尔兹海默病患者的大脑样本中发现了血管增多的现象，这与观察结果基本一致。近日，一篇发表在国际杂志EbioMedicine上题为“Reversing pathology in a preclinical model of Alzheimer's disease by hacking cerebrovascular neoangiogenesis with advanced cancer therapeutics”的研究报告中，来自英属哥伦比亚大学等机构的科学家们通过研究发现，一种常用于治疗癌症的药物或能帮助恢复表现为阿尔兹海默病症状的小鼠机体的记忆和认知功能。

在小鼠血浆和脑组织中对阿西替尼的浓度进行测定。

图片来源：Chaahat S.B. Singh，et al. EBioMedicine (2021). DOI: 10.1016/j.ebiom.2021.103503

研究者表示，名为Axitinib的药物能抑制大脑中新血管的生长，而这是癌症肿瘤和阿尔兹海默病所拥有的共同特征，但这一特征代表了阿尔兹海默病疗法的一个新目标；接受疗法的阿尔兹海默病小鼠不仅会展现出大脑中血管的减少以及其它阿尔兹海默病标志物，而且其在测量学习和记忆的测试中表现地非常优异。研究者Wilf Jefferies教授说道，据估计，阿尔兹海默病在全球影响着5000万人的生命，该病的特点主要是认知功能下降、记忆丧失和大脑功能障碍。

此前，潜在的阿尔兹海默病疗法已经在动物模型中展现出了一定前景，但在临床试验中却屡屡失败。通常情况下，这些策略能靶向作用tau蛋白或β淀粉样蛋白，本文研究中，研究人员选择了一种不同的方法，他们不考虑传统的目标，而是重点研究如何有效遏制血管生成，即心血管的产生。Jefferies教授说道，绝大多数的临床试验都直接或间接地靶向作用β淀粉样蛋白或tau蛋白，除了一些有争议的结果之外，这些临床试验的成功率很低，因此，后期研究人员还需要投入大量的研究来指向逆转阿尔兹海默病的错误靶标。

Jefferies教授的早期研究结果为本文研究结果奠定了基础，此前他们发现，血管的增殖或会损害阿尔兹海默病患者的血脑屏障，这种主要由血管构成的屏障被认为能保护机体大脑免于感染，因为外来的分子很难穿过血脑屏障。由于癌变的肿瘤依赖于新血管的生长来得以生存和进展，为此研究人员就推测，一种证实的抗癌药物或能减缓阿尔兹海默病的进展。研究者指出，名为阿昔替尼(Axitinib)的抗癌药物或能阻断大脑中名为酪氨酸激酶受体的受体分子，该受体部分负责刺激血管的生成；同时该药物还能阻断异常血管的生成，同时预防多种下游效应。

图片来源：https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(21)00296-6/fulltext

使用阿昔替尼仅一个月后，研究者就能大大减少小鼠机体血管的生成，并能恢复血脑屏障的功能，最重要的是，还能帮助小鼠在认知测试中表现地更好。在一个典型的测试中，小鼠被训练如何通过迷宫来获得奖励，健康的小鼠能找到得到奖励的路径，而患有阿尔兹海默病的小鼠则无法找到相应路径。截止到目前为止，这种疗法只适用于小鼠，因此后期研究人员还需要进行大量临床试验来评估这种疗法在阿尔兹海默病人类患者机体中的有效应，以及是否能长期使用这种抗癌药物来治疗阿尔兹海默病老年患者。

尽管如此，研究人员依然非常乐观，如果药物阿昔替尼在人类机体中表现良好的话，研究人员或许会将其重新定向来用于阿尔兹海默病的治疗。研究者Jefferies说道，包括我在内的很多研究人员一直对观察到阿尔兹海默病患者的临床试验未能达到其临床重点而感到失望，如今我们所发现的治疗性策略或许有机会订正阿尔兹海默病的临床疗法，当然后期仍然需要扩大研究规模。

综上，本文研究结果表明，利用抗癌药物阿西替尼来靶向作用阿尔兹海默病患者机体中的促血管生成通路，或能明显减少机体脑血管的新血管形成，并能恢复血脑屏障的完整性，帮助解决紧密连接的发病机制，从而减少斑块中Aβ的堆积，进而有效恢复阿尔兹海默病临床前小鼠模型的大脑记忆和认知功能表现。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Chaahat S.B. Singh，Kyung Bok Choi，Lonna Munro, et al. Reversing pathology in a preclinical model of Alzheimer's disease by hacking cerebrovascular neoangiogenesis with advanced cancer therapeutics, EBioMedicine (2021). DOI: 10.1016/j.ebiom.2021.103503