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Blood:PKM2促进中性粒细胞活化和脑血栓炎症:缺血性中风的治疗意义

  1. 白血病

来源:本站原创 2021-10-08 10:25

目前迫切需要进行脑保护干预,以改善再灌注治疗缺血性中风患者的不理想结果。

目前迫切需要进行脑保护干预,以改善再灌注治疗缺血性中风患者的不理想结果。作者发现,核丙酮酸激酶肌2 (PKM2),一种全身炎症的调节因子,在人类和小鼠缺血性中风发作后中性粒细胞中上调。因此,作者利用已存在共病的小鼠模型确定了PKM2在卒中发病机制中的作用。髓系细胞中PKM2的基因缺失限制了外周血中性粒细胞的炎症反应,并减少了脑缺血/再灌注后中性粒细胞胞外陷阱,提示PKM2促进了脑卒中中中性粒细胞的过度激活。

在细丝和自体凝块/rtPA 中风模型中,无论性别如何,在野生型或高脂血症小鼠中删除骨髓细胞中的 PKM2 可减少梗塞并增强长期感觉运动恢复。激光斑点成像显示髓系细胞特异性pkm2缺陷小鼠的局部脑血流改善,同时缺血后脑血栓炎症减少。机制上,PKM2通过促进STAT3磷酸化调控外周中性粒细胞缺血后炎症。为了增强翻译意义,作者使用小分子抑制了 PKM2 核易位,发现中性粒细胞过度活化显着降低,并改善了中风后的短期和长期功能结果。


图片来源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34529778/

目前,治疗急性缺血性中风的方法是使用重组组织纤溶酶原激活剂(rtPA)静脉溶栓和/或机械取栓。虽然这两种方法都是有效的,但它们都有局限性。例如,近17-34%的脑卒中患者在使用rtPA后观察到早期动脉再闭塞和更不令人满意的长期结果,这表明静脉溶栓的疗效中等。而机械取栓则更为有效;50%大血管闭塞的急性脑卒中患者预后不佳。总之,这些局限性突出了对新型辅助治疗的迫切需要,这些辅助治疗可以有效地提高有限的卒中再灌注治疗的成功率。

由于缺血性脑损伤会因血栓和炎症(血栓炎症)而加重,因此改善中风结果的理想目标应该是抑制血栓炎症反应,而不存在明显的出血并发症风险。最近,糖酵解酶丙酮酸激酶肌2 (PKM2)不仅被认为是有氧糖酵解的关键调节因子,而且被认为是促炎介质(包括IL-1IL-6)的转录激活因子。丙酮酸激酶(PK)在哺乳动物中以4种不同的亚型(PKRPKLPKM1PKM2)存在,由2个不同的基因PKLRPKM编码。PKR 在红细胞中表达; PKL在肝脏和肾脏中表达; PKM1 在具有高 ATP 需求的分化成人组织中表达,例如心脏、大脑和肌肉。PKM2在许多组织中表达,包括脾脏、肺和所有的癌细胞系。在过去的几年里,PKM2因其在活化的免疫细胞、平滑肌细胞和血小板中的上调而引起了广泛的关注。

PK的其他异构体不同,PKM2以四聚体和二聚体形式存在,由相同的单体组成,但具有不同的生物活性。除了在糖酵解中发挥作用外,PKM2还具有蛋白激酶活性。在刺激下,二聚体PKM2转移到细胞核,PKM2催化磷酸从PEP转移到目标底物上的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基。已知二聚体PKM2可促进炎症巨噬细胞活化、自身免疫性脑脊髓炎以及过敏性呼吸道疾病。

中性粒细胞是最丰富的白细胞,是血液中最先对急性缺血性损伤作出反应的细胞之一,在中风加重中起着关键作用。然而,PKM2是否在急性缺血性脑卒中时促进中性粒细胞过度活化,从而介导缺血性脑损伤尚不清楚。在本研究中,作者阐述了PKM2在缺血性卒中发病机制中的作用。为了加强这项研究的翻译意义,作者专门测量了性别、既往共病和两种再灌注形式(纤维机械闭塞和自体血栓/rtPA)的影响。


PKM2促进中性粒细胞活化和脑血栓炎症:缺血性中风的治疗意义

图片来源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34529778/

目前这项研究的优势在于,作者在两种不同的中风模型中,使用遗传和药理学方法确定了PKM2的作用,这两种模型分别在两性和有合并症的小鼠中进行。尽管我们的研究有优势,但也有局限性。首先,PKM2在其他类型的细胞中表达,包括内皮细胞、单核/巨噬细胞、T细胞和血小板。不能排除在其他类型的细胞中阻断PKM2核可能产生意想不到的不良生理副作用。

然而,作者推测,由于急性性质和单剂量治疗,这种情况不太可能发生。其次,其他研究小组此前的研究表明,巨噬细胞和T细胞在中风发病机制中发挥了重要作用。因此,巨噬细胞或T细胞来源的PKM2介导卒中结局的可能性不能完全排除。将这些研究扩展到其他物种,例如高血压大鼠,可能会进一步验证这些新发现的治疗潜力。总之,作者已经证明了PKM2在调节中性粒细胞过度活化和急性缺血性卒中中的机制作用。(生物谷 Bioon.com

参考文献

Nirav Dhanesha et al. PKM2 promotes neutrophil activation and cerebral thrombo-inflammation: Therapeutic implications for ischemic stroke. Blood 2021 Sep 15;blood.2021012322. doi: 10.1182/blood.2021012322.

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