JCI：揭示基质细胞产生的DEL-1蛋白双管齐下阻止炎症性关节炎，有望治疗类风湿性关节炎

2021年10月8日讯/生物谷BIOON/---类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis, RA）是一种自身免疫性的炎症性疾病。尽管对这种疾病的确切机制只有部分了解，但是RA患者会产生针对自身组织的抗体，促使关节出现痛苦的炎症，从而导致骨质流失。

在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学牙医学院和德国德累斯顿工业大学的研究人员发现已知可在动物模型中防止牙周炎和其他炎症性疾病的蛋白分子DEL-1同样也可以防止RA中的关节破坏性炎症，即破坏关节的炎症。相关研究结果近期发表在Journal of Clinical Investigation期刊上，论文标题为“Stromal cell–derived DEL-1 inhibits Tfh cell activation and inflammatory arthritis”。

在这项新的研究中，由宾夕法尼亚大学牙医学院的George Hajishengallis和德累斯顿工业大学的Triantafyllos Chavakis领导的一个研究团队使用两种不同的RA模型，显示DEL-1以两种方式发挥作用：在关节中，防止免疫细胞促进炎症；在淋巴结中，干扰关节破坏性抗体的产生。

Hajishengallis说，“我们发现DEL-1具有双重作用：既能防止诱导自身抗体产生，这是一个全新的机制；也能抑制关节中炎症细胞的招募。我认为DEL-1可能是一种非常、非常有价值的RA疗法，尽管我们需要在人类中进行临床试验来测试这一点。”

Hajishengallis实验室和Chavakis实验室多年来在包括牙周炎和多发性硬化症在内的其他炎症性疾病中广泛研究DEL-1，其中牙周炎是一种严重的牙龈疾病，多发性硬化症是一种中枢神经系统疾病。他们已发现，DEL-1可以抑制炎症的起始，也可以消解正在发生的炎症，这取决于该蛋白表达的环境和位置。Chavakis说，“这是DEL-1基于它的区室化表达而具有功能多样性的另一个例子。”

鉴于了解炎症也是导致RA病理的关键因素，这些作者试图测试DEL-1是否以及如何在这种新的疾病环境中发挥作用。Hajishengallis说，“尽管病因不同，但RA与牙周炎相似，因为它们都是导致骨质流失的疾病。”

首先，这些作者观察了经培育后缺乏DEL-1的小鼠，发现与遗传上正常的小鼠相比，它们更容易受到炎症性关节炎的影响，这表明DEL-1具有保护作用。

为了观察提高DEL-1的水平是否能使小鼠免患严重的疾病，这些作者接下来研究了只在内皮细胞中过量表达DEL-1的小鼠，因为他们以前已发现内皮细胞参与防止炎症性免疫细胞的招募。他们发现，这些小鼠在两种不同的炎症性关节炎模型中的病情较轻，并且在它们的关节中招募的巨噬细胞和中性粒细胞的丰度也较低。

基质细胞产生的DEL-1抑制Tfh细胞活化和炎症性关节炎，图片来自Journal of Clinical Investigation, 2021，doi:10.1172/JCI150578。

Hajishengallis说，“这意味着DEL-1至少部分地通过抑制炎症细胞的招募来防止关节炎。根据我们以前的研究工作，这在意料之中；这不是什么新发现。”

然而，令人惊讶的是，当这些作者研究在间充质基质细胞（mesenchymal stromal cell）---包括结缔组织中参与RA疾病过程的成纤维细胞---中过量表达DEL-1的小鼠时，他们观察到两种诱发疾病的机制之间的差异。在一种疾病模型中，他们直接给小鼠注射针对胶原蛋白的抗体，导致了炎症性关节炎。但在另一种模型中，在给予了胶原蛋白后，小鼠自己产生针对胶原蛋白的抗体。

在他们用过量表达DEL-1的成纤维细胞进行实验时，他们观察到用胶原蛋白免疫的小鼠免患严重的关节炎。但是直接给予针对胶原蛋白的抗体的小鼠却没有得到保护。这一结果是如此出人意料，以至于Hajishengallis让论文第一作者、博士后研究员Hui Wang重复该实验。但他得出了同样的结果：DEL-1过量表达的小鼠和它们遗传上正常的同窝出生的小鼠之间没有区别。

Hajishengallis说，“这让我们想到，DEL-1可能在发挥一些与抗体产生有关的作用，而不仅仅是抑制免疫细胞招募。”

为了测试这个新假设是否正确，他们重新研究了他们从早期实验中提取的血液样本，发现当用胶原蛋白免疫时，遗传上正常的小鼠比在间充质基质细胞中过量表达DEL-1的小鼠在血液中产生更多的抗体。

但是DEL-1是如何影响抗体的产生的呢？为了找出答案，这些作者研究了淋巴结，在那里树突细胞将它们摄取的蛋白片段呈递给T细胞，而T细胞本身也发生特化以帮助B细胞产生抗体。通过在体外培养的细胞中进行一系列实验，他们发现DEL-1并不直接作用于T细胞或B细胞；相反，它阻止了树突细胞和T细胞之间的相互作用。

树突细胞激活了T细胞表面上一种叫做LFA1整合素的受体，这有助于所谓的初始（naïve）T细胞转化成一种在抗体形成中起作用的名为 “滤泡辅助性T细胞（Tfh细胞）”的特定T细胞。

回过头来研究他们的动物模型，这些作者希望有证据表明DEL-1确实在淋巴结中起作用以阻止这种相互作用。Hajishengallis说，“事实上，我们在正确的区域发现了由血管周围基质细胞产生的DEL-1。”

结合之前关于DEL-1和炎症性疾病的其他研究工作，这些新的发现为以下观点提供了支持：DEL-1本身可能是一种治疗RA以及其他疾病的方法，或者低DEL-1水平可能用来诊断RA，因为诊断这种疾病常常是一种挑战。

Hajishengallis说，“我们拥有的研究DEL-1作用的遗传工具越多，我们就越能了解它是如何在这些炎症性疾病中发挥作用的。我们希望在未来能利用这些发现。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Hui Wang et al. Stromal cell–derived DEL-1 inhibits Tfh cell activation and inflammatory arthritis. Journal of Clinical Investigation, 2021，doi:10.1172/JCI150578.