Science子刊：抑制FAK蛋白可使胰腺癌对化疗更敏感

2021年10月5日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自澳大利亚加文医学研究所的研究人员发现一种“激活”肿瘤微环境的新方法可能会提高化疗对一种最具侵略性的称为胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）的胰腺癌的疗效。具体而言，在临床前模型中，他们可以通过降低称为基质（stroma）的结缔组织的硬度和密度来增强这种癌症对化疗的反应，并将癌症扩散减少多达50%。这项研究为一项将评估这种治疗方法对PDAC患者是否有效的临床试验铺平了道路。相关研究结果发表在2021年9月29日的Science Advances期刊上，论文标题为“Intravital imaging technology guides FAK-mediated priming in pancreatic cancer precision medicine according to Merlin status”。

论文共同通讯作者、加文医学研究所癌症研究主题负责人Paul Timpson教授说，“通过使癌细胞对化疗更加敏感，我们希望提高胰腺癌患者的生存率。这项研究是一个强有力的例子，说明实验室中的前沿研究导致了与产业界的合作以及潜在的临床转化。”

治疗PDAC的新方法

PDAC是一种侵袭性的胰腺癌，也是全世界最致命的癌症之一。尽管针对这种癌症的联合化疗方法取得了进展，但是它的5年生存率不到十分之一，如果这种癌症已经转移，则它的5年生存率低于3%。

论文第一作者Kendelle Murphy博士说，“我们想尝试用一种独特的方法来改进化疗---靶向肿瘤周围的环境，使这种癌症对治疗更加敏感。”

这些作者研究了FAK---一种由胰腺癌产生的激酶蛋白，它增加了基质的硬度，帮助癌细胞生长、迁移和转移。他们利用最先进的活体成像技术揭示了小鼠模型中胰腺癌对治疗的反应，研究了使用一种实验性疗法阻断FAK是否能使癌细胞更容易被化疗摧毁。

Murphy博士说，“当我们在实验模型中在化疗前给予靶向FAK的治疗时，我们看到了最大的好处。通过用FAK抑制剂对PDAC进行预处理，我们改变了癌细胞周围基质组织的硬度、数量和沉积。在较软的基质组织表面上，癌细胞变得停滞不前，使它们对化疗更加敏感。有效的是，我们正在增加这些癌细胞对化疗的脆弱性窗口，在我们的模型中减少胰腺癌的生长和扩散。”

一种确定谁将受益最大的方法

这些作者还发现，胰腺癌细胞中另一种叫做Merlin的蛋白的水平可能有助于确定哪些人将从FAK靶向治疗中获益最多。

论文共同通讯作者、加文医学研究所的David Herrmann博士说，“Merlin是一种在胰腺癌患者中以不同水平产生的蛋白。我们发现，在我们的实验性胰腺癌模型中，低水平的Merlin导致我们靶向FAK的‘激活’组合方法更加有效治疗这种癌症。我们希望通过确定哪些肿瘤产生较少的Merlin蛋白，我们将能够确定哪些患者可能从我们的新组合方法中受益最多。”

上皮FAK抑制和基质FAK抑制对KPC癌细胞迁移的影响，图片来自Science Advances, 2021, doi:10.1126/sciadv.abh0363。

这些研究结果将作为与总部位于澳大利亚墨尔本市的Amplia Therapeutics有限公司（下称Amplia公司）合作的一项新临床试验的一部分进行调查。该公司将于明年开始对它的FAK抑制剂AMP945进行II期临床试验，以确定该方法是否会对患者有效。

Amplia公司首席执行官兼总经理John Lambert博士说，“对Amplia公司来说，能够与加文医学研究所在FAK生物学、癌症生物学和临床专业知识方面的丰富经验合作是令人激动的。这些临床前研究结果提供了重要的见解，验证了我们将FAK抑制剂AMP945推进到对胰腺癌患者进行II期临床试验的决定。”

Timpson教授补充说，“PDAC患者的生存率令人沮丧，几十年来基本没有变化。我们的方法是一个有希望的新的临床相关途径，可以改善目前的治疗方法，并有可能为患者带来真正的改变。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Kendelle J. Murphy et al. Intravital imaging technology guides FAK mediated priming in pancreatic cancer precision medicine according to Merlin status. Science Advances, 2021, doi:10.1126/sciadv.abh0363.