内布拉斯加大学医学中心：内质网应激介导的前列腺癌进展的非经典机制

持续性内质网(ER)应激是前列腺癌发生的基石之一，但其机制尚不清楚。此外，酒精是一种生理内质网应激诱导剂，酒精中毒与前列腺癌(PCA)进展之间的联系有很好的文献记载，但没有很好的特征。根据典型模型，内质网应激的中介因子ATF6在高尔基体中被S1P和S2P蛋白酶依次切割，随后负责未折叠蛋白反应(UPR)的基因发生反式激活。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-021-02066-7

细胞内应激与肿瘤发生和肿瘤生长促进之间的联系一直是长达数十年争论的主题。内质网(ER)的环境在肿瘤转化中经历了重大的改变，包括氧化应激、dna损伤、有氧糖酵解和缺钙。这些侮辱会触发内质网应激，在这种情况下，未折叠/错误折叠的蛋白质会在内质网内积聚，并启动未折叠蛋白反应(UPR)。

越来越清楚的是，内质网应激与维持癌细胞的代谢稳态和调节肿瘤存活和扩张的微环境有直接关系。此外，内质网应激和UPR在抗凋亡因子和促炎细胞因子的产生、增殖和血管生成中起着至关重要的作用。因此，癌细胞利用一个复杂的内质网应激介导的途径来维持增殖信号和生存，这一点还不完全清楚。

激活转录因子6(ATF6)调控一个重要的UPR分支。ATF6是内质网的II型跨膜蛋白。在内质网胁迫下，90kda ATF6 (p90)从GRP78/BiP中分离并转位至高尔基体，并被site1蛋白酶(S1P)在其管腔结构域内裂解。然后，ATF6的N端被2位点蛋白酶(S2P)切割，释放出50 kDa的胞浆结构域(P50)。

P50atf6进入细胞核，启动内质网应激和upr抗性相关基因的转录。Atf6和其他两个Upr分支--ire1α和perk的激活在许多实体和血液系统恶性肿瘤中都被显示出来。最近的一些研究表明内质网应激和UPR与前列腺癌(PCA)的发生和去势耐受前列腺癌(CRPC)的进展有关。慢性内质网应激和ATF6活性增强在PCa中已被证实，但其机制目前尚不清楚。

内质网应激介导的前列腺癌细胞存活自激活机制的工作模型

图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-021-02066-7

最近的研究表明，高尔基体紊乱是癌症进展的一个标志。此外，作者的研究小组最近在pca细胞中发现了一种碎片化的高尔基体表型，这与疾病的进展有关。在最近的一篇文章中，作者介绍了“致癌高尔基体”的概念，该概念假设高尔基体的紊乱与各种促癌和促转移途径的激活有关，这些途径是由固有高尔基体酶的错误定位引起的。

在各种PCa细胞系中使用不同的ER应激模型并分析数百个前列腺肿瘤样品，作者发现高尔基蛋白酶S1P和S2P可以在ER中停留并起作用，从而促进ATF6的切割和扩增UPR。此外，作者还证明了这一机制在酒精如何影响前列腺癌进展的背景下特别重要。(生物谷 Bioon.com)

参考文献

Artem N Pachikov et al. The non-canonical mechanism of ER stress-mediated progression of prostate cancer. J Exp Clin Cancer Res. 2021 Sep 14;40(1):289. doi: 10.1186/s13046-021-02066-7.