蛋白酶激活受体2信号通过β-catenin和骨膜蛋白促进大肠癌的自我更新和转移

肿瘤干细胞样细胞(CSCs)的维持和增殖是肿瘤转移所必需的。虽然蛋白酶激活受体2 (PAR2)与结直肠癌(CRC)的进展密切相关，但尚不清楚它如何调节远端转移，也没有研究表明与CSCs有关。在本研究中，作者证实PAR2蛋白高表达与III期、IV期CRC患者转移性CRC和预后不良相关。

来自细胞系和患者的 CSC 显示出比相应非 CSC 更高水平的 PAR2，并且 PAR2 抑制降低了细胞系的 CSC 特性。在机制上，PAR2抑制通过ERK/GSK-3β/β-catenin途径将CSCs的分裂模式从对称转变为不对称。作者还发现骨膜蛋白是β-catenin的直接转录靶点，通过PAR2信号介导CSC自我更新。在小鼠异种移植模型中，PAR2基因敲低可显著降低肝转移。最后，PAR2 表达与远处转移 CRC 原发部位的 β-catenin 和骨膜蛋白呈正相关。总的来说，该研究结果表明，PAR2激活可以增强CSC的自我更新，并通过β-catenin及其靶基因骨膜蛋白(periostin)促进CRC的转移。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.canlet.2021.08.032

肿瘤干细胞样细胞(Cancer stem-like cells, CSCs)是一种具有自我更新和分化能力的肿瘤细胞。CSCs与肿瘤发生、转移和复发有关，因此是有吸引力的癌症治疗靶点。与成体干细胞相似，CSCs的干细胞性和可塑性依赖于它们与不同微环境的相互作用。尽管 CSC 由于自我更新途径中的获得性突变而发展出更加自主的表型，但 CSC 表型是一种不稳定的特征，并且 CSC 种群的动态受环境信号的支配。而且，CSC的自我更新和扩展是通过对称和不对称细胞分裂(SCD和ACD)的平衡来实现的。然而，目前尚不清楚外部刺激如何影响 CSC 分裂模式和维持 CSC 自我更新。

转移是包括结直肠癌(CRC)在内的癌症患者死亡的主要原因。在侵袭和转移过程中，原发肿瘤和转移器官的CSC状态依赖于微环境。细胞外蛋白水解通过重塑细胞外基质、促进细胞侵袭和迁移以及促进血管生成来促进转移。肿瘤侵袭前沿富含蛋白酶和CSCs，是癌细胞扩散的关键区域。然而，关于蛋白酶是否会影响癌细胞的干性，人们知之甚少。

蛋白酶激活受体 (PAR) 是一组独特的跨膜 G 蛋白偶联受体 (GPCR)，可作为各种丝氨酸蛋白酶信号传导的靶标，这些蛋白酶可裂解和揭开束缚受体触发配体。在这四个PARs中，PAR2正逐渐成为癌症启动和进展的重要共同中介。PAR2作为蛋白酶在微环境中的传感器，在包括CRC在内的各种人类癌症中发挥着重要作用。多项研究表明，CRC原发部位PAR2表达与癌转移呈正相关。该受体通过多种机制参与癌症的进展，如细胞增殖和迁移。作者发现par2激活蛋白酶在CRC原发肿瘤周围的邻近组织中高表达，并刺激细胞迁移。然而，PAR2信号是否调控癌细胞的干性尚不清楚。在本研究中，作者研究了PAR2信号在CSC自我更新中的作用和机制，以及它在CRC转移中的作用。

PAR2促进CRC转移机制的示意图

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.canlet.2021.08.032

PAR2在体内肿瘤发生中的作用存在争议。PAR2作为一种GPCR，在上皮细胞和多种免疫细胞中广泛表达并大量存在。PAR2虽然在许多肿瘤中具有促进作用，但在一定条件下具有抑制肿瘤的作用。此外，宿主PAR2在小鼠自发转移性黑色素瘤模型中发挥双重作用。一项比较PAR2敲除小鼠和野生型小鼠的癌细胞转移扩散的研究表明，宿主PAR2抑制了局部肿瘤的生长，同时增强了远处的转移扩散。因此，可以说PAR2在肿瘤或免疫细胞中阻断PAR2的激活可能对体内肿瘤的进展有不同的作用。PAR2拮抗剂在CRC治疗中的体内疗效有待进一步研究。

综上所述，PAR2通过PAR2/β-catenin/periostin轴促进CSC自我更新，并促进CRC转移。这些研究结果强烈提示PAR2可能作为CRC转移的预防或治疗靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Yiming Ma et al. Protease activated receptor 2 signaling promotes self-renewal and metastasis in colorectal cancer through β-catenin and periostin. Cancer Lett 2021 Aug 27;521:130-141. doi: 10.1016/j.canlet.2021.08.032.