Hepatology：导管反应通过Slit2-Robo1信号促进肝内血管生成

导管反应(DR)在慢性肝病中扩大，并与疾病严重程度相关。除了在肝脏再生中的潜在作用外，DR还在促进肝小管周围纤维化和炎性细胞募集的创面愈合反应中发挥作用。然而，目前还没有关于它在肝内血管生成中的作用的信息。在目前的研究中，作者调查了DR细胞在慢性肝病期间肝血管重构中的潜在作用。

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34490644/

慢性肝损伤驱动伤口愈合反应以维持肝功能和肝结构特性。创伤修复反应激活肝细胞增殖、细胞外基质周转和血管生成等协调修复机制，诱导新的血管形成和血管系统重塑。在此背景下，胆管反应(DR)扩大为肝脏的再生反应，维持胆管间隔重建。DR细胞是胆汁细胞的异质性群体，范围从反应性胆管细胞到未成熟的肝祖细胞。胆管间隔促进胆管和实质再生的潜力一直是肝病领域深入研究的焦点。然而，很少有研究评估DR细胞与周围环境的相互作用以及它们在肝脏创伤修复反应中的作用。

有潜在酒精性肝病(ARLD)和大量饮酒的患者可能发生酒精性肝炎(AH)，这是一种急慢性疾病，短期预后较差。以炎症浸润、纤维化、肝细胞损伤和DR的扩大为特征，这与疾病的严重程度和短期死亡率有关。作者最近描述了在急性胰腺炎中，DR细胞表现出促炎状态，增加肝脏炎症，并参与中性粒细胞的趋化。

缝隙配体最初被描述为生长轴突和迁移神经元的分泌型化学反应物，通过ROBO受体发挥作用。近年来，人们描述了引导线索在血管形成中起着至关重要的作用，引导线索负责神经元的发育。在这三种缝隙蛋白中，Slit2通过诱导血管生成组织中新血管的萌发而成为一种促血管生成因子。Slit2可以通过分别与Robo1或ROBO4结合，对血管生成起正向和负向的调节作用。一项对皮肤和视网膜的研究表明，Slit2与Robo4的结合通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)介导的血管生成来负面调节新血管的形成。

Slit2的潜在促血管生成作用主要在癌症和缺血性疾病中被描述，在这些疾病中，实体瘤分泌的Slit2与Robo1结合，在血管内皮细胞中表达，促进血管生成。相反，可以通过阻断Robo1的活性来抑制肿瘤的生长。很少有研究评估Slit2-Robo1轴在肝脏疾病中的作用。在这方面，Slit2-Robo1通路在肝癌中过度表达，在纤维化的肝脏中Slit2和Robo1的表达增强，通过激活肝星状细胞促进肝纤维化的形成。然而，Slit2-Robo1通路是否在肝脏再生和慢性肝损伤中发挥促血管生成作用尚不清楚。

HNF1、β、CreeryFP和对照小鼠导管反应细胞转录数据集的基因表达和基因本体(GO)分析

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34490644/

在本研究中，作者假设DR细胞参与ARLD的肝组织重塑。为了确定DR细胞参与的途径，作者分析了一种慢性肝损伤小鼠模型中DR细胞的转录组。作者发现肝血管生成是一个与DR细胞相关的显着丰富的生物学过程。此外，作者还研究了Slit2-Robo1通路在肝内血管生成中的作用。该研究结果表明，DR细胞促进肝脏血管生成，Slit2-Robo1通路是这一基本修复过程的机制。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Mar Coll et al. Ductular Reaction Promotes Intrahepatic Angiogenesis Via Slit2-Robo1 Signaling. Hepatology. 2021 Sep 7. doi: 10.1002/hep.32140.