氧化应激引起的晶状体疾病的机制研究

氧化应激的增加有助于衰老过程中白内障的形成。前上皮细胞是一个前线抗氧化防御系统，具有强大的能力维持氧化还原稳态和晶状体透明度。在本研究中，作者报道了晶状体上皮细胞中连接素(Cx)半通道(hc)保护晶状体抗氧化应激的新分子机制。该结果显示小鼠晶状体中Cx43单倍不足，氧化应激升高，易患白内障。该发现有助于进一步了解氧化应激引起的晶状体疾病，如年龄相关的非先天性白内障。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.102102

晶状体是位于眼球前段的一种无血管的透明器官，它将光线折射并聚焦在视网膜上。镜片经常暴露在氧化环境中，如紫外线辐射(UVR)，因此它们很容易受到氧化损伤。氧化损伤引起晶状体前部最外层的晶状体上皮细胞凋亡，而这种类型的损伤是非先天性白内障发生的主要细胞基础。

晶状体包含两种主要的细胞类型:沿晶状体前表面形成单层的上皮细胞和构成晶状体器官大部分的纤维细胞。由于成熟纤维细胞在分化过程中失去细胞核和细胞器，缺乏蛋白质的重新合成，因此认为上皮细胞包含晶状体中大部分的合成、代谢和主动运输机制。因此，晶状体上皮细胞可能是负责维持抗氧化防御系统的候选细胞。在哺乳动物晶状体中鉴定出3种Cx亚型Cx43、Cx46和Cx50，其中Cx43和Cx50在晶状体上皮细胞中表达。Cx突变是人类先天性白内障的主要原因。据报道，Cx43基因敲除小鼠出现早期白内障形成。Cx43 Y17S突变此前已被证实与眼牙指综合征中的白内障有关。Lai等(2006)的研究也表明与野生型(WT) Cx43相比，Cx43的Y17S突变降低了C6细胞中缝隙连接和hc的活性。这些观察假设Cx43 Y17S突变诱导白内障形成是由于间隙连接和/或hc的正常功能部分丧失。

紫外线和过氧化氢是导致晶状体氧化应激的两大主要原因。在环境辐射和氧化剂的作用下，ROS在晶状体细胞(包括上皮细胞和浅表纤维细胞)以及周围的体液(如房水)中过度积聚。为了应对来自环境的持续氧化损伤，晶状体具有最高水平的组织还原性谷胱甘肽(约4.6 mM)和复杂的抗氧化防御系统，包括酶抗氧化剂，如超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)和过氧化氢酶(CAT)。相比之下，晶状体纤维细胞氧化还原代谢能力最小，需要晶状体上皮细胞提供的抗氧化物质，如谷胱甘肽。因此，上皮细胞对于维持整个晶状体透明度和代谢性止血至关重要，但如何维持氧化还原稳态仍是一个很大的难题。

先前的证据表明，hc可能通过促进各种氧化还原代谢物的运输，包括GSH和ROS，参与调节细胞的生存或死亡。谷胱甘肽在维持晶状体氧化还原稳态和透明度方面的关键作用是众所周知的。因此，作者假设Cx hc在抗氧化防御系统中发挥关键作用，维持晶状体上皮内GSH稳态和氧化还原状态平衡。Cxs是一种跨膜蛋白，包含4个跨膜结构域、2个胞外环、1个胞质环和胞质N-和C-末端。Cx43的c端是各种翻译后修饰的靶点。细胞内潜在的与氧化还原相关的半胱氨酸残基位于c端。一般认为，hc在生理条件下是封闭的。最近的研究表明，细胞氧化还原电位的变化，主要发生在Cx c端区域，可以改变HC的门控特性。此外，有研究表明，氧化应激引起的氧化还原电位的变化可诱导缝隙连接和hc的开放。紫外线辐射通过光化学生成ROS，包括超氧化物及其强效衍生物，如过氧化氢、羟基和单线态氧，导致晶状体损伤。UVR诱导的细胞氧化还原改变可能参与了hc的激活。然而，目前尚不清楚氧化应激和UVR如何激活hc，以及氧化应激触发的氧化还原电位改变在hc开放中的作用。

氧化应激引起的晶状体疾病的机制研究

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.102102

作者证实了人类晶状体上皮细胞中存在Cx43功能hc，这些通道可以保护细胞抵抗氧化应激和细胞死亡。观察到的保护作用可能是由于Cx43 hc允许H2O2、GSH和GSSG通过的能力，这对维持细胞氧化还原稳态至关重要。作者进一步鉴定Cx43中的C260残基为主要的氧化还原传感器。总之，该发现推进了关于Cx hc在调节细胞氧化还原电位中的重要作用的知识，并为晶状体和其他器官中氧化还原相关病理提供了机制见解。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Yumeng Quan et al. Connexin hemichannels regulate redox potential via metabolite exchangeand protect lens against cellular oxidative damage. Redox Biol. 2021 Aug 19;46:102102. doi: 10.1016/j.redox.2021.102102.