Nat Commun：达沙替尼和槲皮素的组合使用有望减少椎间盘退变

2021年9月5日讯/生物谷BIOON/---在美国，慢性背痛影响了1500多万成年人，造成数十亿美元的医疗成本和工作日损失。缓冲和支持椎体的椎间盘的退化，是衰老的一种常见现象，是导致腰痛的一个主要因素。尽管这是一种广泛的疾病，但很少有治疗方法。

如今，在一项新的研究中，美国托马斯杰斐逊大学的Makarand Risbud博士及其同事们发现用一种去除衰老细胞的药物混合物治疗小鼠，可减少椎间盘退化（disc degeneration）。这一发现表明预防与年龄有关的椎间盘退化的新方法可能为治疗慢性背痛铺平道路。相关研究结果于2021年9月3日在线发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Long-term treatment with senolytic drugs Dasatinib and Quercetin ameliorates age-dependent intervertebral disc degeneration in mice”。

Risbud博士说，“一旦椎间盘开始退化，就很少有再生发生。但是，我们的结果表明，有可能缓解随着年龄增长而发生的椎间盘退化。”

外科手术或类固醇注射是治疗椎间盘退化引起的腰痛的选择，但绝大多数患者不符合外科手术标准，硬膜外类固醇注射在大多数情况下效果不好。长期使用治疗背痛的强效止痛药，如阿片类药物，有成瘾的风险。

在与北卡罗来纳大学教堂山分校生物医学工程助理教授Brian Diekman博士的合作下，Risbud博士和他的团队正在寻找一种有效和非侵入性的方法来治疗椎间盘退化引起的背痛，而不涉及使用阿片类药物等止痛药。相反，他们转向了一类称为senolytic（衰老细胞裂解药物）的小分子。这些药物靶向身体中处于与年龄相关的退化过程---称为衰老（senescence）---中的细胞。

随着年龄的增长，身体的每个组织都会积累衰老细胞。衰老细胞会分泌破坏性的酶和炎症蛋白，影响附近的健康细胞。senolytic药物能清除这些退化的细胞，为新细胞取代它们留下空间。一种观点就是去除组织中的衰老细胞将改善组织功能。

近期的研究已表明情况确实如此。两种senolytic药物---达沙替尼（dasatinib）和槲皮素（quercetin）---已经显示出足够的前景来治疗肺部组织中的疤痕，它们如今已经进入临床试验。但肺部与脊柱的椎间盘非常不同。Risbud博士说，“药物在一种组织中起作用并不意味着它们在另一种组织中也会起作用。每种组织都是不同的。”

为了弄清senolytic药物是否能改善与衰老有关的椎间盘退化，论文第一作者、Risbud博士实验室的医学博士生Emanuele Novais及其同事们每周给年轻、中年和老年小鼠注射这两种senolytic药物的混合物。每周的注射缓解了椎间盘的产生，但不是以Risbud博士和他的团队所预期的方式。他们预期在最年长的小鼠身上看到最大的效果，因为这些小鼠会比年轻小鼠积累更多的衰老细胞。相反，Risbud博士及其同事们发现，这种治疗对年轻小鼠有更多好处，实际上有保护作用。与服用安慰剂的小鼠相比，服用这种senolytic药物混合物的年轻小鼠和中年小鼠在达到高龄时显示出较少的椎间盘退化和较少的衰老细胞。

senolytic药物达沙替尼和槲皮素可缓解年龄依赖性椎间盘退变，降低衰老标志物丰度。图片来自Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-021-25453-2。

Risbud博士说，“我们原本预计，在有大量衰老细胞的组织中，去除衰老细胞会取得不错的效果，但事实并非如此。当我们在这些衰老细胞刚刚开始出现时就开始治疗小鼠，该疗法才是最有效的。我们的研究结果表明，如果早期给药，senolytic药物实际上可以减缓椎间盘退化。这是一种新颖的预防方法。”

但是这些小鼠从相对年轻的时候开始就需要每周注射一次，直到它们达到老年，这比senolytic药物在其他用途时的使用时间要长很多。然而，这些作者并没有看到这种长期使用的任何有害影响。

但是这些小鼠从相对年轻的年龄开始每周需要注射一次，直到它们进入老年，这比用于其他用途的感受性药物的注射时间要长得多。然而，研究人员没有发现长期治疗有任何有害影响。Risbud博士说，“人们有可能必须长期服用才能使治疗有效，而且我们的数据显示，这些药物的耐受性很好，至少在小鼠身上是如此。”

总的来说，这些研究结果显示，senolytic药物---其中的两种已经被批准用于临床试验---可以减轻随着年龄增长而发生的椎间盘退化。Risbud博士说，“这项研究为将这些研究结果首先转化为临床前动物模型，然后转化为人体的临床试验铺平了道路。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Emanuel J. Novais et al. Long-term treatment with senolytic drugs Dasatinib and Quercetin ameliorates age-dependent intervertebral disc degeneration in mice. Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-021-25453-2.