Redox Biol：MLN4924对改善Sirt1所致心肌缺血-再灌注损伤的心肌保护作用
来源：本站原创 2021-08-31 14:24
泛素化修饰是心肌细胞在氧化应激状态下生存所必需的，它参与自噬调节。
泛素化修饰是心肌细胞在氧化应激状态下生存所必需的，它参与自噬调节。然而，去甲肾上腺素抑制剂MLN4924是否对心肌缺血/再灌注(MI/R)起到心脏保护作用尚不清楚。在本研究中，MLN4924具有很强的心脏保护作用，表现为显著提高细胞存活率，降低乳酸脱氢酶泄漏率，并改善体外H2O2诱导的细胞形态。与MI/R小鼠相比，MLN4924还能显著降低血清心肌酶谱水平，改善心脏组织病理学改变，减轻左室收缩功能障碍，从而限制在体心肌梗死范围。令人惊讶的是，MLN4924的这种作用被自噬通量抑制剂氯喹联合处理而被取消。总之，MLN4924在体外和MI/R小鼠中通过恢复H2O2诱导的损伤的自噬通量而显示出强大的心脏保护作用。
图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.102114
为了防止心肌细胞丢失和限制心肌梗死的梗死范围，需要及时再灌注，但伴随而来的心肌缺血/再灌注(MI/R)损伤与氧化应激和细胞死亡有关。自噬是一个从自噬小体形成、自噬小体-溶酶体融合到最终降解的动态细胞生物学过程，与氧化应激和细胞死亡密切相关。值得注意的是，心脏自噬适应心肌缺血期间的营养和缺氧剥夺，并介导心脏再灌注损伤期间的细胞死亡。最近，重要的是，研究人员进一步证明，在再灌注阶段，自噬通量受损会导致自噬小体的积累，这对再灌注期间心肌细胞的存活是不利的。此外，自噬通量的下降与活性氧积累和线粒体损伤密切相关，而线粒体损伤本身就是活性氧的来源。因此，改善自噬通量和降低ROS是目前心血管疾病药物特别是MI/R药物开发的目标。
翻译后去甲基化是将泛素样分子NEDD8加到靶蛋白上的过程，在蛋白质功能的调节中起着关键作用。MLN4924是一种特异性NAE1抑制剂，由于其对氧化应激和炎症的作用，近年来在多种疾病中受到了广泛关注，包括癌症、神经疾病和肺纤维化。与此同时，罗和他的同事们最近发现，MLN4924可以在MLN4924处理的癌细胞中触发完整的自噬通量。最近，MLN4924抑制去顶运动已被证实分别增加血管平滑肌细胞和小鼠脑组织的自噬通量。此外，MLN4924单独治疗不会损害小鼠心脏的自噬流量。然而，其对心肌缺血/再灌注和心肌自噬流量不足的潜在影响在很大程度上仍不清楚。
本项目总结了MLN4924通过Sirt1增强心肌细胞自噬通量对抗MI/R损伤的潜在机制
图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.102114
综上所述，据我们所知，这项研究首次强调MLN4924是MI/R心肌细胞存活的关键心肌保护剂。重要的是，作者工作表明Sirt1在MLN4924通过体外和体内心肌损伤模型诱导的心脏自噬流量增加中起关键作用。此外，作者还发现了MI/R胁迫下一条新的Sirt1/Rab7自噬通量调节途径。（生物谷 Bioon.com）
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