P75NTR的体内功能：一个新的治疗靶点的挑战和机遇

P75神经营养素受体(P75^NTR)在细胞死亡、存活和分化的分子联系中发挥作用。除了在神经退行性疾病和神经系统损伤中起作用外，最近的研究还揭示了p75NTR在肝脏修复、纤溶、肺纤维化、肌肉再生和新陈代谢中的意想不到的作用。将这些不同的p75NTR功能更精确地与特定的机制联系起来，标志着p75NTR成为治疗广泛疾病干预的新兴候选者。事实上，p75NTR结合神经营养素的小分子抑制剂已经在阿尔茨海默病(AD)和神经退行性变的模型中显示出效果。在这里，作者概述了在体内理解p75NTR多效性功能的最新进展，并提出了对p75NTR及其作为药理靶点的挑战和机遇的综合看法。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.tips.2021.06.006

P75NTR在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括调节细胞死亡和存活、瘢痕形成、能量消耗和缺氧反应，并通过这些过程促进组织修复、新陈代谢和神经退化所必需的生物学功能。这些多效性功能已经在相关的动物模型中被证实，包括神经、代谢和纤维化疾病。新出现的证据表明p75NTR在AD中的作用，导致了一项针对AD患者p75NTR的正在进行的临床试验。虽然这些与疾病相关的生物学功能使p75NTR成为多种病理的有希望的靶点，但由于p75NTR在大脑和外周的多效性功能，它们也带来了挑战。P75NTR在体外的多种功能已经在其他地方得到了广泛的综述。在此，作者就p75NTR的体内功能及其在疾病中的药理靶向所面临的挑战和机遇作一综述。

P75NTR[又称神经生长因子受体(NGFR)]是由Dan Johnson和Monte J首先克隆的。被认为是所有神经营养素(NTS)的受体，包括神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养素-3(NT-3)和神经营养素-4(NT-4)。P75NTR属于肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族，是一种跨膜蛋白，具有氨基末端胞外结构域(ECD)和羧基末端胞内结构域(ICD)，具有一个柔性的膜旁适配子蛋白结合区，随后是一个球状死亡结构域(DD)。P75ECD调控受体构象和配体结合中的四个富含半胱氨酸结构域。NTS激活p75NTR的机制涉及二硫键连接的受体二聚体的重排，导致细胞内DDs的分离。除了所有的NTs, p75ECD结合前神经营养因子(proNTs)、淀粉样蛋白-β (Aβ)、朊蛋白肽106 126 (PrP)和狂犬病毒糖蛋白(RVG)。P75NTR缺乏内在催化活性，通过辅受体和细胞内接头蛋白激活信号级联反应。

P75NTR调节小分子化合物的作用机制

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鉴于从根本上提高了对p75NTR在体内功能的理解，并在广泛的神经和外周疾病中诱导表达，p75NTR代表着一个新兴的药物发现靶点。调节p75ntr配体结合的小分子化合物引起了人们的极大兴趣，并已在中枢神经系统损伤和疾病中显示出疗效，特别是在神经退行性疾病的小鼠模型中。由于p75NTR具有多效性功能，因此确定p75NTR驱动的疾病是否具有共同的p75NTR机制以优化针对该分子的药理学途径将是非常重要的。值得注意的是，一些p75NTR功能是不依赖配体的，这表明阻断配体结合只能部分抑制p75NTR信号转导，并可能使p75NTR的一些有害功能保持不变。因此，区分依赖配体的细胞表面p75ntr信号和裂解片段信号，以及确定p75ntrin病细胞内介质的分子途径和相互作用位点是非常重要的。靶向p75NTR的特定细胞内介质是配体依赖和非依赖信号传递所必需的，它可能比仅仅阻断配体依赖的信号传递具有更好的治疗潜力。通过定义p75NTR信号的细胞内介质及其与p75NTR相互作用的机制，有可能选择性地阻断p75NTR的有害功能，同时保留其有益的作用。病情严重的患者将从这些药物的成功开发中受益。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Subash C Malik et al. In vivo functions of p75 ^NTR: challenges and opportunities for an emerging therapeutic target. Trends Pharmacol Sci. 2021 Sep;42(9):772-788.