Pharmacological Reviews：醛酮还原酶与肿瘤耐药性

人醛酮还原酶(AKRs)催化NADPH依赖的羰基还原为醇进行共轭反应。它们与癌症化疗药物的耐药性有关，要么是因为它们直接参与化疗药物的新陈代谢，要么帮助消除化疗药物产生的细胞压力。此外，这种细胞应激激活核因子-红细胞2p45 -相关因子2 (NRF2)- kelch -like ech -相关蛋白1通路。由于许多人类AKR基因被NRF2转录因子上调，这导致了一种前馈机制来增强耐药性。主要的化疗药物(蒽环类、丝裂霉素、顺铂、抗微管蛋白药、长春花碱和环磷酰胺)通过这种机制产生耐药性。人类AKRs还催化雄激素和雌激素的合成和孕激素的消除，并参与激素依赖性恶性肿瘤的发生。它们通过抗激素治疗上调，这提供了癌症耐药性的第二种机制。NRF2系统抑制剂或PAN-AKR1C抑制剂有望克服癌症耐药性和/或协同现有药物的效果。

图片来源：https://doi.org/10.1124/pharmrev .120.000122

醛酮还原酶(AKRs)是NAD(P)(H)依赖性氧化还原酶的超家族，主要存在于胞浆中，分子量约为37 kDa。在大多数情况下，它们催化羰基还原为醇。醛在各种底物上转化为伯醇，酮在各种底物上转化为仲醇。这种功能化将这些酶归类为1相酶。在官能化后，醇可以以葡萄糖醛酸或硫酸盐的形式结合以消除。

人类有15个AKR，虽然它们的羰基底物可能是不同的，但这些蛋白质有一些共同的特征。B链组成桶的横条，在桶的底部存在Y55、K84、D40和H117的催化四分体，AKR1D1除外，其中存在H120E取代以取代催化组氨酸。在桶的后部，有三个大的环路，有助于确定底物的特异性，其中不同的氨基酸被招募到基于底物的结合口袋中。

akr在广泛的人类癌症中过度表达，如前列腺癌、乳腺癌、胶质瘤、神经母细胞瘤、非小肺癌和小细胞肺癌、结肠癌、小肠癌和急性髓细胞白血病。已观察到AKR亚型的肿瘤特异性表达，例如，非小细胞肺癌(AKR1C1、AKR1C2、AKR1C3和AKR1B10)、结肠癌(AKR1B10)、乳腺癌和前列腺癌(AKR1C3)以及急性髓细胞白血病(AKR1C3)。AKR的大量过表达导致了它们可以作为肿瘤生物标记物。

NRF2-Keap1对人AKR基因的调控

图片来源：https://doi.org/10.1124/pharmrev .120.000122

AKR也是应激反应基因，对亲电应激、氧化应激、渗透应激和类固醇激素作出反应。它们由核因子-红系2P45相关因子2(NFE2L2)-Kelch样ECH相关蛋白1(Keap1)(Keap1)途径诱导，并受类固醇激素受体通过类固醇反应元件调节。AP-1转录因子是一种强直性反应增强子，是一种强直性反应增强子，它是由核因子-红系2P45相关因子2(NFE2L2)-Kelch样ECH相关蛋白1(Keap1)途径诱导的。由于它们对化疗药物产生的亲电和氧化应激刺激有反应，它们会被这些药物上调，这就导致了耐药性的产生。因为它们也在类固醇激素转化中起作用，所以它们与激素消融疗法的化疗耐药有关。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Trevor M. Penning et al. Aldo-Keto Reductases and Cancer Drug Resistance. Pharmacol Rev 73:1150–1171.