Bone Research：骨癌转移的分子机制及临床治疗

骨作为恶性肿瘤最常见的转移部位之一，具有独特的微环境，使转移的肿瘤细胞生长旺盛。骨、骨基质和骨细胞(包括成骨细胞和破骨细胞)中的有孔毛细血管共同维持着骨微环境的稳态。相反，肿瘤衍生因子作用于骨骼成分，导致随后的骨吸收或过度骨形成。所涉及的各种途径也为抗骨转移的治疗策略提供了多个靶点。本文就目前骨转移机制的研究进展作一综述。基于骨转移的一般过程，作者特别强调了肿瘤细胞和骨微环境之间的复杂的串扰，以及当前对癌症骨转移的处理。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41413-020-00105-1

很早以前就知道癌细胞的远距离转移有其特有的偏好。骨是乳腺癌、前列腺癌和肺癌等恶性肿瘤最常见的转移部位之一。骨转移可分为溶骨性转移伴骨吸收、成骨细胞转移伴骨形成过度以及两者的混合表型。根据“种子-土壤”假说，骨转移依赖于肿瘤细胞与骨微环境的相互作用。肿瘤细胞在骨中的优先定植部分依赖于骨、骨基质和骨髓基质中的开窗毛细血管，如成骨细胞和破骨细胞。这些成分共同维持骨骼微环境的动态平衡。骨转移时会出现几种有害的并发症，如骨痛、骨折、严重的高钙血症和神经压迫综合征。由于骨转移研究的最新进展揭示了参与这一过程的各种途径，无论是在原发肿瘤部位还是在驻留的骨微环境中，作者在此描述目前对骨转移机制的理解。基于骨转移的一般过程，作者特别强调了肿瘤细胞和骨微环境之间复杂的串扰。

肿瘤转移是一个复杂的过程，涉及到肿瘤细胞与骨微环境的相互作用。因此，肿瘤优先转移到骨可能归因于骨的微环境，这与下面描述的“种子和土壤”假说相对应。骨基质、具有开窗结构的骨髓窦状毛细血管提供了丰富的血液供应，以及骨髓基质中的细胞，如成骨细胞和破骨细胞都对骨微环境有贡献。因此，阐明骨微环境的组成及其与癌细胞的相互作用有助于阐明转移性器官趋向性的潜在机制。骨微环境的持续重塑是循环肿瘤细胞偏爱骨定植的另一个潜在原因，本文将对这一过程中细胞因子和激素的调节进行讨论。

破骨细胞性和成骨细胞性骨转移的发展

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41413-020-00105-1

骨转移是癌症最致命的并发症之一，对这一过程的进一步阐明将为研究癌细胞的骨趋向性和降低癌症患者死亡率的新疗法提供新的见解。导致骨转移的三个步骤包括(1)癌细胞的逃逸和扩散，(2)对骨的粘附和侵袭，(3)在骨中的定植和转移。第一步类似于非骨器官的转移，如肺和肝，而第二步和第三步是针对骨转移的，因为它们的细胞和分子特征不同。特别值得一提的是，骨转移涉及肿瘤细胞和骨微环境之间复杂的相互作用。因此，骨微环境中的各种途径，如RANK/RANKL信号通路，可以作为骨转移的特异性治疗靶点。

除了激素疗法、放射性同位素和双膦酸盐等传统疗法外，阻断这些途径的新型抑制剂，如RANKL抑制剂，可以阻断破骨细胞分化，在骨转移模型中显示出显著的抗肿瘤作用。预计新型抑制剂与传统疗法的结合使用将为骨转移提供最佳治疗方案，但还需要长期的临床研究来评估这些联合疗法是否对患者的生存有好处。深入阐明骨转移前生态位对骨转移的早期干预也至关重要。然而，大多数关于转移前骨龛的研究都是建立在动物模型基础上的，这可能不能完全代表人类的骨微环境。因此，开发能够模拟人类癌症一般骨转移过程的动物模型是至关重要的。此外，阐明不同肿瘤中骨转移的具体机制将促进针对肿瘤类型的骨转移治疗的发展。希望目前的知识和正在进行的研究将为癌症患者骨转移的治疗提供更多的选择。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Manni Wang et al. Molecular mechanisms and clinical management of cancer bone metastasis. Bone Res. 2020 Jul 29; 8:30.