一种新型CDC25A/DYRK2调节开关可调节细胞周期和存活

细胞分裂周期25A (CDC25A)磷酸酶是细胞周期进程的关键调节器，作用于细胞周期蛋白依赖性激酶复合物的磷酸化状态，在DNA损伤反应和细胞存活控制中起紧急作用。CDC25A活性及其蛋白水平的调控对控制细胞周期和维持基因组完整性至关重要。在这里,作者描述了一种新型的泛素/蛋白质介导的通路,对cdc25的稳定性产生了不良的调控,依赖于serine / threonine激酶DYRK2的磷酸化。DYRK2在至少7个残基上磷酸化CDC25A，导致其降解，不依赖于已知的CDC25A E3泛素连接酶。CDC25A反过来又能够控制DYRK2在其激活环外的几个残基上的磷酸化，从而影响DYRK2的定位和活性。在细胞周期进展和对DNA损伤的响应中，DYRK2和CDC25A蛋白量之间存在负相关关系，在任何一种生理情况下，CDC25A的积累都是对DYRK2水平或活性的调控作出的反应。功能数据显示，CDC25A的促生存活性和DYRK2的促凋亡活性可能部分是由于两者之间的相互调节。此外，DYRK2调节CDC25A的表达和/或活性有助于DYRK2在细胞周期调控中的作用。总之，作者提供的证据表明，DYRK2和CDC25A通过反馈调节回路相互控制它们的活性和稳定性，并对基因毒性应激通路、凋亡和细胞周期调控产生相关影响。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41418-021-00845-5

细胞分裂周期-25 (CDC25)双特异性磷酸酶家族通过作用于细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs)的磷酸化状态，在控制细胞周期进程中发挥关键作用。人类的CDC25家族成员(CDC25A、CDC25B和CDC25C)也是DNA损伤的细胞检查点的一部分，其中CDC25A是研究最多的。CDC25A去磷酸化几种CDKs，不仅调控早期G1/S过渡，而且调控晚期G2/M。CDC25A被认为是一个致癌基因，因为它的过表达与许多癌症类型的肿瘤发展相关，并与相关致癌途径的改变相关。

CDC25A调节异常常与细胞周期改变和凋亡抑制有关，支持严密控制的重要性。CDC25A蛋白水平受翻译后调控，特别是在细胞周期中泛素蛋白酶体依赖途径的调控。Cyclin E/ cdk2介导的磷酸化增加了S期CDC25A磷酸酶活性，而Cyclin B/CDK1介导的Ser17和Ser115磷酸化阻止了CDC25A进入有丝分裂后的降解。此外，其他激酶，如检查点激酶(CHK) 1和CHK2靶向CDC25A，在细胞周期中诱导蛋白降解，也响应DNA损伤。虽然对控制CDC25A磷酸化事件的识别是非常有趣的，但这一领域尚未得到很好的探索。

CDC25A和DYRK2之间的串扰原理图模型

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41418-021-00845-5

双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶2 (DYRK2)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，属于CMGC组，其活性依赖于激活环(T-loop)内的酪氨酸残基的自磷酸化。DYRK2是DNA损伤反应途径和应激信号的关键调控因子，它与多种人类癌症有关，具有致癌和抗肿瘤抑制活性。迄今为止，已经鉴定了20多种DYRK2底物，包括c-Jun、c-Myc、活化t细胞核因子(NFAT)家族成员、NOTCH1、热休克因子1 (HSF1)和p53。此外，dyrk2相关的分子功能与肿瘤细胞的G1/S转化、上皮-间充质转化、肿瘤细胞的干细胞性等相关。

在这里，作者将DYRK2描述为一种新的CDC25A调节因子。DYRK2磷酸化CDC25A并促进其泛素化介导的降解，控制CDC25A水平以应对DNA损伤。反过来，DYRK2是CDC25A底物，从而调节DYRK2磷酸化状态及其激酶活性。总之，作者描述了一种新的调节机制，它对控制细胞周期和生存具有重要的意义。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Maribel Lara-Chica et al. A novel CDC25A/DYRK2 regulatory switch modulates cell cycle and survival. Cell Death Differ. 2021 Aug 6. doi: 10.1038/s41418-021-00845-5.