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PNAS:药物5-氮杂胞苷或有望治疗小儿T细胞急性淋巴细胞白血病

  1. 5-氮杂胞苷
  2. 小儿T细胞急性淋巴细胞白血病
  3. TET2
  4. 癌细胞
  5. 靶点

来源:本站原创 2021-08-28 00:36

来自瑞典林雪平大学等机构的科学家们通过研究发现,在很大一部分小儿T细胞急性淋巴细胞白血病中肿瘤抑制性基因TET2处于沉默状态;该基因能被当前一种名为5-氮杂胞苷的药物疗法再度激活,相关研究结果表明,5-氮杂胞苷或能作为治疗小儿ALL的一种新型靶向性疗法。

2021年8月28日 讯 /生物谷BIOON/ --小儿T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL,T-cell acute lymphoblastic leukemia)是一种侵袭性的恶性肿瘤,其是由胸腺中不成熟的T细胞过量繁殖而来,典型特征为DNA甲基化的广泛改变。由于复发性T-ALL患者的存活率仍然很低,为10%-25%,开发预防癌症复发的靶向性疗法的关键在于改善患者的预后,尽管DNA去甲基化酶TET2的突变在成人T细胞恶性肿瘤中很常见,但T-ALL的TET2突变却很罕见。

图片来源:https://www.pnas.org/content/118/34/e2110758118

近日,一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“TET2 as a tumor suppressor and therapeutic target in T-cell acute lymphoblastic leukemia”的研究报告中,来自瑞典林雪平大学等机构的科学家们通过研究发现,在很大一部分小儿T细胞急性淋巴细胞白血病中肿瘤抑制性基因TET2处于沉默状态;该基因能被当前一种名为5-氮杂胞苷的药物疗法再度激活,相关研究结果表明,5-氮杂胞苷或能作为治疗小儿ALL的一种新型靶向性疗法。

研究者Colm Nestor说道,T-ALL对于受影响患儿和其家庭而言是一种毁灭性的疾病,5名患儿中就有1名无法存活,本文研究中,研究人员的最终目标就是确保所有儿童都能被治愈,同时该研究也为5-氮杂胞苷后期进入临床研究阶段铺平了道路,同时其也有望作为一种新型疗法,研究者认为,对T-ALL的治疗选择越多,我们就越有机会战胜这种侵略性的癌症。

癌细胞的特征之一就是会失去其细胞身份,就好像忘记了自己应该是肝细胞、脑细胞或免疫系统细胞一样,这种身份丧失的其中一种原因就是,在某些特定细胞中原本应该被激活的基因被关闭表达了,同时其它基因则会被错误地激活;基因的激活和失活会被一种名为表观遗传学修饰的过程所控制,即小型的化学基团会吸附并被从DNA上移除。其中一种表观遗传学修饰就是DNA甲基化,长期以来研究人员发现,DNA甲基化模式在癌细胞中经常会被改变,基于这个原因,改变DNA甲基化的药物或许就非常有潜力作为癌症的潜在疗法。

这篇研究报告中,研究人员非常感兴趣对酶类TET2进行研究,其能从DNA中移除甲基基团,编码TET2的基因通常会被成年人白血病中发生的突变所影响。相比之下,TET2的有害突变在儿童T-ALL中却很罕见,这或许就让研究人员推测TET2的功能是否会在儿童白血病中以一种不同的方式而受到影响,研究人员分析了300多名T-ALL患者机体癌细胞中的基因表达模式,结果发现,TET2基因在很多病例中都处于沉默状态。

在T-ALL中TET2是一种新型的肿瘤抑制子。

图片来源:Maike Bensberg,et al. Proceedings of the National Academy of Sciences (2021). DOI:10.1073/pnas.2110758118

研究结果表明,TET2基因经常会通过甲基化而沉默,因此科学家们决定利用5-氮杂胞苷来处理培养液中的肿瘤细胞,这种药物能从DNA上移除甲基基团,同时其还能用来治疗特定的成年人白血病。研究者Colm Nestor表示,我们发现了一种T-ALL细胞,其DNA似乎会被高度甲基化,且相比其它甲基化程度不高的细胞而言对氮杂胞苷更加敏感,这种药物实际上能通过去甲基化作用来使得TET2变得沉默,因此这或许有望靶向性治疗一部分患者;研究者建议,氮杂胞苷或会对癌细胞产生双重效果,因为药物本身和TET2都能通过使得基因组去甲基化而杀灭癌细胞。

由于5-氮杂胞苷如今已经被批准作为一种药物,因此研究人员希望从实验室的临床前结果到实际治疗T-ALL患儿的路径将比开发一种新型药物所需要的的时间短得多。化疗制剂具有广泛的效果,其能用于治疗很多患者,但同时也会杀灭健康细胞并产生严重的不良反应。另一方面,靶向性疗法仅能对一小部分患者有效,但其却具有极强的特异性,为此,研究人员就需要开发一个药物库来用于治疗复发性疾病患者以及对化疗没有反应的癌症患者。目前这项研究尚处于早期阶段,后期研究人员将会继续深入研究来确定在这些癌细胞中激活TET2的效应,另外一个问题就是是否5-氮杂胞苷能在其它癌症治疗中作为一种靶向性疗法,研究人员希望本文研究结果能够激励其它研究人员在临床研究中测试该疗法的效果。

综上,本文研究结果表明,5-氮杂胞苷或有望作为一种治疗TET2沉默的T-ALL的潜在靶向性疗法,未来研究人员或能利用5-氮杂胞苷来靶向作用TET2的缺失,从而治疗T-ALL患者。(生物谷Bioon.com)

原始出处:

Maike Bensberg,Olof Rundquist,Aida Selimović,et al. TET2 as a tumor suppressor and therapeutic target in T-cell acute lymphoblastic leukemia, Proceedings of the National Academy of Sciences (2021). DOI:10.1073/pnas.2110758118

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