PNAS：揭示一种非编码RNA在机体衰老和癌症发生过程中所发挥的新功能

2021年8月28日 讯 /生物谷BIOON/ --在机体衰老过程中，衰老细胞会分泌炎性因子，并引发多种年龄相关的病症；因此，控制衰老相关的分泌表型（SASP，senescence-associated secretory phenotype）或能极大有益于人类机体健康，尽管SASP似乎是由染色体组织的改变所诱导的，但其背后的分子机制研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Pericentromeric noncoding RNA changes DNA binding of CTCF and inflammatory gene expression in senescence and cancer”的研究报告中，来自日本癌症研究基金会癌症研究所等机构的科学家们通过研究发现，源自中心体周围重复序列（pericentromeric repetitive sequences）的非编码RNA在机体衰老和癌症发生过程中或能促进炎性基因的表达。

图片来源：https://www.pnas.org/content/118/35/e2025647118

衰老是一种基本不可逆的细胞周期停滞状态，主要由多种压力因素所诱发，包括衰老、肥胖、辐射和化疗等，在衰老过程中在体内积累的衰老细胞能与通过产生促炎性蛋白与周围组织交流沟通，这种促炎性蛋白称之为衰老相关的分泌表型（SASP），其在机体多种生理学和病理学过程中扮演着关键角色；在衰老个体中，炎性SASP因子能促进多种年龄相关疾病的发生，包括癌症等，因此，清除SASP的调节性机制对于开发新型预防和治疗性策略来抵御年龄相关的癌症至关重要。

研究人员推测，在衰老细胞中所观察的异常染色质架构或许与SASP相关，同时利用新一代的测序技术就能开始分析全基因组染色质相互作用和基因表达的特征。研究者发现了含有称之为人类卫星II（hSATII）的中心体周围重复序列的区域，其在正常细胞中是表观遗传沉默状态的，但在衰老细胞中则会表现出明显的开放状态；此外，非编码RNA—hSATII RNA的表达在细胞衰老过程中也会明显上调。进一步分析后，研究者发现，hSATII RNA能通过对CCCTC结合因子（CTCF）的功能损伤来然乱某些SASP基因区域中的染色质互作，从而就能上调SASP样炎性基因的表达，CTCF对于基因组完整性的维持至关重要。

在细胞衰老过程中，着丝点周围的hSATII RNA调控SASP因子基因的表达。

图片来源：Kenichi Miyata, et al. Proceedings of the National Academy of Sciences (2021). doi：10.1073/pnas.2025647118

研究者表示，分泌自癌症和间质细胞中的小胞外囊泡结构（EVs）能在肿瘤微环境中以非细胞自主的方式动态地促进肿瘤的发生和进展；有意思的是，来自衰老细胞的小EVs中的hSATII RNA的水平要高于来自增殖细胞中的小EVs，因此，相关研究结果表明，来自衰老间质细胞中的hSATII RNA能通过小EVs转移到周围细胞中，其在肿瘤微环境中的功能类似于SASP样的炎性因子的功能。

此外，研究者还发现，在原发性结肠癌患者的手术标本中，hSATII RNA在癌细胞中能被大量检测到，让研究人员震惊的是，hSATII RNA阳性细胞在癌症相关成纤维细胞中的数量药明显高于正常间质组织中的成纤维细胞。相关研究结果强调了hSATII RNA所扮演的新角色，其能通过分泌SASP样炎性因子和小EVs，以非细胞自主的方式来支持肿瘤的发展；而理解其背后的分子机制或能帮助研究人员开发新型预防性措施和治疗性策略来抵御年龄相关的人类病症。

综上，本文研究结果中，研究人员强调了一种能调节衰老和癌症发生过程中染色质互作和炎性基因表达的新型机制。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Kenichi Miyata, Yoshinori Imai, Satoshi Hori, et al. Pericentromeric noncoding RNA changes DNA binding of CTCF and inflammatory gene expression in senescence and cancer, Proceedings of the National Academy of Sciences (2021). doi：10.1073/pnas.2025647118