Redox Biology：线粒体内蛋白OPA1在吸烟致线粒体功能障碍及COPD发病机制中的作用

2021年8月27日讯/生物谷BIOON/---慢性肺部疾病，如慢性阻塞性肺疾病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF)与几种线粒体改变有关。香烟烟雾会改变线粒体的结构和功能。OPA1是线粒体内主要的GTPase，负责融合事件。在急性应激和有丝分裂过程中，OPA1经历了由长到短的蛋白水解。然而，OPA1亚型及其相关蛋白在CS诱导的有丝分裂和COPD中的确切作用尚不清楚。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.102055

线粒体功能障碍是慢性阻塞性肺疾病(COPD)、特发性肺纤维化(IPF)等慢性肺部疾病发病机制中的关键事件。线粒体(膜电位、氧合酶、蛋白质)动力学改变通常与这些疾病有关。香烟烟雾是影响许多慢性肺部疾病，如慢性阻塞性肺病、纤维化以及相关的肺部病毒和细菌感染的主要致病因素，包括但不限于最近发现的新冠肺炎。应激因素，如CS和其他环境污染物，被证明增加了自由基的形成，导致氧化应激，其中线粒体在调节超氧阴离子自由基的产生中起着非常关键的作用。已经证明CS导致线粒体功能障碍，通过线粒体膜电位、线粒体质量和线粒体超氧化物产生的变化来观察。此外，CS暴露改变了几种关键线粒体蛋白的丰度，如PINK1、Parkin、RHOT1和Drp1，这些蛋白对线粒体动力学和质量控制机制至关重要。作者还报道了慢性CS暴露导致线粒体功能障碍/线粒体吞噬导致人肺上皮细胞和成纤维细胞核周线粒体聚集。

体外和体内研究表明，CS暴露(低与高)和持续时间(急性与慢性)在线粒体损伤反应中至关重要。急性CS暴露增加了DRP1和FIS1的水平，反映了线粒体碎裂的增加。同时还观察到线粒体膜外膜(OMM)融合蛋白如Mfn1和Mfn2的减少。而慢性低剂量CS暴露于BEAS2B细胞和COPD患者的原代支气管上皮细胞(PBECs)则表现出与线粒体损伤和融合蛋白(Mfn1、Mfn2和OPA1)增加相关的吞噬功能改变，这些融合蛋白可被视为PBECs中的融合线粒体。协调的分裂和融合过程是维持正常细胞过程所必需的。这两个过程中的任何一个过程过多或过少都会导致细胞生理改变和线粒体功能障碍。

在线粒体融合蛋白中，Mfn1和Mfn2与线粒体膜外膜(OMM)相关，而OPA1是唯一发现的协调融合事件的线粒体膜内膜(IMM)蛋白。OPA1有多种异构体(8种不同的剪接变体)，主要分为长(L-)和短(S-)两种异构体。几份报告显示了长亚型和短亚型所起的不同作用。L-OPA1在延长/融合活性中起重要作用，而短异构体在线粒体能量学和嵴维持中起重要作用。L-OPA1被两种主要的蛋白酶如OMA1和YME1L降解为S-OPA1，它们的活性在线粒体功能障碍和断裂过程中增加。OPA1在线粒体融合、能量学/OXPHOS、嵴/mt-DNA维持等过程中起重要作用，但这些过程在CS暴露过程中均受到影响。涉及不同形式的OPA1及其相关信号蛋白如SLP2、Prohibitins(PHB1和2)、OMA1和YME1L等的作用研究尚不清楚。在这里，作者试图用不同的细胞类型，如人、小鼠和裸鼠的上皮细胞和成纤维细胞(NMR)，来确定CSE处理后OPA1亚型的水平。

OPA1参与CS线粒体功能障碍和COPD发病机制的总体示意图

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.102055

现已证实CS导致线粒体功能障碍，线粒体功能的恢复在各种COPD模型中被证明是有益的。然而，COPD进展过程中的潜在分子机制和关键改变，特别是与有丝分裂吞噬有关的改变，仍然难以捉摸。考虑到所有上述发现，作者非常有兴趣了解各种OPA1亚型和相关蛋白在CS暴露后(急性和慢性)以及慢性肺部疾病(如COPD)中的重要性。在本研究中作者发现CS暴露会影响OPA1蛋白的转化，这取决于CS暴露的浓度和时间，继而导致体外和体内肺细胞有丝分裂/线粒体功能障碍。

总体而言，本研究建立了OPA1亚型及其一些相互作用伙伴的表达模式，它们在维持线粒体质量控制和有丝分裂方面起着非常关键的作用。这些形式/相互作用的任何一种破坏最终会导致线粒体功能障碍，最终影响整体肺健康及其对所用药物的反应。进一步的研究正在进行中，以了解COPD和纤维化模型中的这些关键关系，主要集中在线粒体靶点上。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Krishna Prahlad Maremanda et al. Role of inner mitochondrial protein OPA1 in mitochondrial dysfunction by tobacco smoking and in the pathogenesis of COPD. Redox Biol. 2021 Sep;45:102055.