Journal for ImmunoTherapy of Cancer:高效STING激动剂参与独特的骨髓通路来逆转胰腺癌免疫特权

成功的抗肿瘤免疫需要肿瘤微环境(TME)的促炎激活，以克服先天性和适应性免疫耐受。对于具有足够致密但功能受到抑制的T细胞浸润的“热”肿瘤而言，阻断包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)或程序性死亡受体1(PD-1,免疫检查点阻断[ICB]) 在内的免疫检查点受体可能是有效的，然而，在胰腺导管腺癌(PDAC)等“冷”肿瘤中，效应T细胞被免疫抑制性骨髓和成纤维细胞基质排除或禁用，导致ICB失败。虽然疫苗接种可以放大外周抗肿瘤T细胞频率，但局部结缔组织增生仍然是影响T细胞进入、寿命和恶性胰腺生态位效应器功能的主要障碍。该研究假设需要对肿瘤基质的促炎重编程和通过疫苗接种增强免疫启动来揭示对PDAC中检查点封锁的敏感性。

图片来源：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-003246

研究者试图剖析干扰素基因(STING)激动剂诱导免疫抑制性PDAC髓样基质促炎转化的潜在分子机制，评估了四种环状二核苷酸(CDN)：循环di-GMP (CDG)、2'3'-cGAMP (cGAMP)、ML-RR-S2-CDA(ADU-S100；缩写为ML-RR)和新型具有较高效力的CDN IACS-8803 (8803)，用于PDAC新型小鼠模型的疗效和骨髓极化效率。此外，还使用了新型激动剂8803来证明CDN介导的原位疫苗接种可以增强多灶性胰腺癌原位模型中的双重检查点阻断，通过使用30色流式细胞术阐明了每种疗法如何重塑肿瘤基质并影响抗PDAC适应性免疫。这些数据为STING激活下游参与的分子通路提供了更深入的机制理解，以功能性地重新极化肿瘤骨髓细胞，并证明了最高效力的CDN如何与T细胞检查点阻断合作，以实现PDAC的有效免疫治疗。

8803在皮下KPC衍生的PDAC中的体内表征 图片来源：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-003246

新型CDN STING激动剂IACS-8803在已建立的体外和体内环境中表现出相对于临床ML-RR化合物的增强效力。研究者用5 μg指定CDN肿瘤内注射mT4-2D PDAC肿瘤（一种源自 Kras+/G12DTP53+/R172HPdx1-Cre [KPC]类器官培养物的细胞系），注射3次后收获肿瘤，利用多参数流式细胞术进行质量测量和分析发现，相对于载体注射，ML-RR和8803诱导mT4-2D肿瘤消退，8803显示出优越的疗效。8803的局部递送触发CD45+免疫浸润的扩增，其主要是CD11b+Ly6G+Ly6CmidF4/80−粒细胞，CD8 T细胞在8803暴露后数量增加并表达更多Ki67和Ly6C。CD11b+Ly6C+Ly6G-F4/80mid/−单核细胞扩增，精氨酸酶表达降低也发生在8803之后，肿瘤相关巨噬细胞(TAM, [CD11b+Ly6C-Ly6G-F4/80+]) 没有扩大，但M2标记CD206的表达在治疗后的TAM隔室中显著降低。些数据表明8803是在异位KPC衍生肿瘤中测试的那些中最有效的治疗性CDN，并且原位接种8803可促进PDAC TME的炎症调节，包括淋巴和髓细胞群的数量和表型增强，这些数据还表明，“冷”TME的治疗益处可能与应用的STING激动剂的效力成正比。

结合局部8803与检查点阻断治疗多焦mT4-LS PDAC 图片来源：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-003246

为了评估原位接种8803结合检查点阻断对多灶性PDAC的功效，该研究同时植入具有原位和皮下mT4-LS肿瘤的小鼠，以模拟原发和转移性病变。小鼠在植入后第10天和第22天通过存活手术在原位肿瘤内接受局部8803或载体，并在第10、14和18天通过IP注射接受检查点抗体阻断CTLA-4或PD-1，发现αCTLA-4、αPD-1或胰内8803的单一疗法能够治愈该模型中50%的两种病变的小鼠，而αCTLA-4/αPD-1组合并未显示出优于单一疗法的显着益处。 然而，无论目标检查点如何，肿瘤内8803与并发检查点阻断的组合治愈了所有测试的两个病变的小鼠。

胰内8803与双重检查点阻断协同延长独立于化疗的mT4-LA的生存期 图片来源：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-003246

研究者假设一线化疗药物吉西他滨(Gem)和Abraxane (nab-paclitaxel; nP)的同时给药可以进一步加强肿瘤控制，将mT4-LA原位植入小鼠，并评估在第10天和第22天IP给药Gem/nP (120 mg/kg)是否可以增强肿瘤内8803和αCTLA-4/αPD-1双检查点阻断的功效。当与8803和αCTLA-4/αPD-1结合使用时，Gem/nP可促进早期存活，直到植入后第 41天都没有死亡，然而，与单独用8803加αCTLA-4/αPD-1 治疗的小鼠相比，这种早期益处并未转化为长期存活优势。为了确定这种治疗方法是否产生免疫记忆，再次将该小鼠用0.35×105 mT4-LA细胞攻击原位部位，并监测肿瘤生长，发现这只小鼠自发地排斥肿瘤，而同等肿瘤在幼稚小鼠中迅速生长，这表明通过原位接种8803结合双重检查点抑制引起的强大抗肿瘤免疫能够导致完全保护性的免疫记忆。

非CDN全身性STING相对于这些CDN STING激动剂的临床潜力可能会通过未来的比较研究来了解它们影响新型髓细胞cMyc、增殖和代谢途径的潜力。该研究表明专注于一种新的、高效的CDN，通过STING激活的原位髓细胞复极化可能使CD8 T细胞扩增成核，从而在TG细胞检查点阻断的背景下促进肿瘤控制，阐明了控制抑制促炎性骨髓极化轴的关键途径，并暗示STING是PDAC等免疫“冷”肿瘤患者的潜在治疗靶点。（生物谷 bioon）

参考文献

Casey R Ager et al. High potency STING agonists engage unique myeloid pathways to reverse pancreatic cancer immune privilege. Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2021 Aug 02) doi：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-003246