Science：重大进展！揭示巴雷特食道的细胞起源及其转化为食道腺癌的机制

2021年8月15日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自英国剑桥大学等研究机构的研究人员发现一种称为食道腺癌（oesophageal adenocarcinoma）的特殊食道癌亚型总是先有巴雷特食道（Barrett's oesophagus）---食道存在异常细胞，即便这些异常细胞在诊断癌症时已不再可见。这证实了筛查巴雷特食道是控制食道癌的一个重要方法。相关研究结果发表在2021年8月13日的Science期刊上，论文标题为“Molecular phenotyping reveals the identity of Barrett’s esophagus and its malignant transition”。

食道癌是第六大致命的癌症，而且食道腺癌在西方国家呈上升趋势。科学家和医生们已经知道这种癌症的产生与巴雷特食道有关，巴雷特食道在内窥镜检查中呈现均匀粉红色的食道黏膜。在英国每100至200人中就有一人存在巴雷特食道，而且每100个存在巴雷特食的人中有3至13人将在其一生中患上食道腺癌。然而，这些异常细胞从何而来的问题，几十年来一直是一个令科学家们困惑的谜。

如今，在这项新的研究中，论文通讯作者、剑桥大学医学研究委员会癌症小组的Rebecca Fitzgerald教授及其团队提供了迄今为止最全面的解释。

论文共同第一作者、剑桥大学医学研究委员会的Lizhe Zhuang博士说，“耐人寻味的是，尽管巴雷特食道主要发生在靠近胃部的食道下段，但它有所谓的‘杯状细胞（goblet cell）’，类似于一个与食道距离更远的器官---小肠---中的细胞。在过去的二十年里，关于巴雷特食道的起源至少有六种不同的假说。通过使用最新的技术，我们相信我们已经找到了这个谜团的答案。”

这些作者分析了来自巴雷特食道患者和从未患过此病的器官捐赠者的组织样本。他们构建了详细的人类细胞和组织的图谱，这些人类细胞和组织来自巴雷特食道的所有可能来源，包括食道粘膜下腺体（oesophageal submucosal gland），其中食道粘膜下腺体是一种难以捉摸的组织结构，其作用方式与唾液腺类似，之前从未从新鲜人体组织中分离出。

巴雷特食道是一种经常在食道下部中发生的细胞改变，增加癌症的风险。图片来自Lizhe Zhuang and Karol Nowicki-Osuch。

然后，这些作者利用一些最先进的分子技术对来自健康组织、巴雷特食道和食道腺癌的细胞图谱进行了比较。这些技术包括单细胞RNA测序，其中单细胞RNA测序是一种强大的技术，使得他们能够研究大量单个细胞的功能。他们还研究了甲基化---组织中细胞的DNA的化学修饰---图谱，以及追溯特定细胞类型起源的遗传谱系。

这些研究结果显示，胃细胞和巴雷特食道之间有惊人的相似性，这表明胃部的最顶端的细胞可以被重新编程，以采用新的组织身份，变得更像肠道细胞，并取代食道细胞。此外，在这项新的研究中，这些作者发现，两个基因---MYC和HNF4A---是将组织细胞身份从胃部转换为肠道细胞的关键。

论文共同第一作者、剑桥大学医学研究委员会的Karol Nowicki-Osuch博士说，“我们使用的技术向我们展示了当胃细胞变成巴雷特食道时发生的内部过程。如今的大问题是：是什么触发了这些基因？这很可能是各种因素的复杂组合，包括胆汁酸反流（经常感觉到烧心）和其他风险因素，如肥胖、年龄、男性和白种人。”

重要的是，这些作者发现，所有食管腺癌细胞都是从胃细胞开始的，然后转化为巴雷特食道细胞，再转化为癌细胞。

Fitzgerald教授补充说，“即使在诊断癌症时看不到癌变前期的巴雷特食道，我们的数据也表明癌细胞将经历这个阶段。这一点已经争论了一段时间，但我们的结论很重要，因为它意味着筛查巴雷特食道是控制食道癌的一个重要方法。”

英国癌症研究中心首席执行官Michelle Mitchell说，“如今对食道腺癌起源的深入了解有助于为未来的研究工作提供信息，即如何早期诊断这种类型的癌症，这对改善患者的预后至关重要。这项研究与近期在早期检测方面取得的其他成功---比如Cytosponge，即一种海绵上的测试---相辅相成，我们资助这种海绵上的测试来检测有胃灼热症状的患者是否存在巴雷特食道。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Karol Nowicki-Osuch et al. Molecular phenotyping reveals the identity of Barrett’s esophagus and its malignant transition. Science, 2021, doi:10.1126/science.abd1449.

Karen Geboes et al. The cell of origin for Barrett's esophagus. Science, 2021, doi:10.1126/science.abj9797.