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CANCER RES:淋巴PD-L1表达可限制肿瘤特异性CD8+T细胞反应

  1. PD-L1 肿瘤免疫

来源:本站原创 2021-08-04 17:02

淋巴结(LN)内的淋巴内皮细胞(LEC)通过MHC-I上的自身抗原呈递和包括PD-L1 (CD274)在内的T细胞抑制分子的组成性表达介导了外周耐受。肿瘤相关的LECs也上调PD-L1,但淋巴PD-L1表达在肿瘤免疫中的具体作用尚不清楚。近来Nikola Cousin教授及其团队开展了有关淋巴表达PD-L1对肿瘤免疫过程影响的研究,揭示了肿瘤细胞免疫的机制。
2021年8月4日 讯 /生物谷BIOON/  PD-L1/PD-1轴的全身性抑制促进了CD8+对LECs(淋巴内皮细胞)表达的自身抗原酪氨酸酶的反应,表明PD-L1参与了外周耐受。然而,由LECs特异性表达的PD-L1的功能目前尚不清楚。在肿瘤免疫中,已有研究证明肿瘤相关的LECs可以上调小鼠肿瘤模型中的PD-L1表达,可能是对肿瘤微环境中产生的IFN-γ的应答。



淋巴结(LN)内的淋巴内皮细胞(LEC)通过MHC-I上的自身抗原呈递和包括PD-L1 (CD274)在内的T细胞抑制分子的组成性表达介导了外周耐受。肿瘤相关的LECs也上调PD-L1,但淋巴PD-L1表达在肿瘤免疫中的具体作用尚不清楚。近来Nikola Cousin教授及其团队开展了有关淋巴表达PD-L1对肿瘤免疫过程影响的研究,揭示了肿瘤细胞免疫的机制。



在本研究中,研究人员构建了一个缺乏淋巴PD-L1表达的小鼠模型,并将两种原位肿瘤模型(B16F10黑色素瘤和MC38大肠癌)移入这些小鼠体内。在两种肿瘤模型中,淋巴PD-L1缺乏导致肿瘤引流淋巴结中肿瘤特异性CD8+ T细胞的持续增殖,在MC38模型中减少了原发肿瘤的生长,在B16F10模型中增加了过继T细胞治疗的疗效。值得注意的是,淋巴PD-L1主要通过诱导肿瘤特异性CD8+中央记忆T细胞凋亡来发挥作用。

研究结果表明LECs通过PD-L1抑制肿瘤特异性免疫,这可能解释了为什么一些肿瘤微环境中没有PD-L1表达的癌症患者仍然对PD-L1/PD-1靶向免疫治疗有反应。此前有研究表明,在体外,LECs可以触发CD8+ T细胞的凋亡。因此,PD-L1小鼠肿瘤特异性CD8+ T细胞的增加可能是由于体内诱发凋亡程序的减少。另外敲除淋巴PD-L1表达后,在B16-ova黑色素瘤小鼠的淋巴结中,发现卵巢特异性和PMEL特异性CD8+ T细胞的凋亡均显著减少,而Ki67的表达未受影响。令人惊讶的是,进一步分析肿瘤特异性CD44+、CD62L效应记忆(TEM)、CD44+ CD62L中央记忆(TCM)和CD44-、CD62L-原始CD8+ T细胞的凋亡率,发现淋巴PD-L1主要影响TCM(中央记忆)细胞的凋亡。


  淋巴PD-L1诱导肿瘤引流淋巴结中肿瘤特异性CD8+中央记忆T细胞凋亡

虽然有研究表明肿瘤细胞的PD-L1表达足以削弱肿瘤免疫功能,但目前大多数研究认为宿主PD-L1表达是至关重要的。与此同时,肿瘤细胞的PD-L1表达并不是PD-1/PD-L1靶向治疗疗效的可靠预测因子,表明宿主细胞的PD-L1表达可能与肿瘤免疫和免疫治疗结果同样相关(甚至更相关)。

综上所述,该实验证明LECs通过PD-L1介导的肿瘤特异性CD8+ TCM(中央记忆)细胞凋亡诱导肿瘤免疫逃避,值得进一步研究PD-L1表达对肿瘤免疫治疗疗效的预测价值。

原始出处:Cousin N, Cap S, et al. Lymphatic PD-L1 Expression Restricts Tumor-Specific CD8+ T-cell Responses. Cancer Res. 2021 Aug 1;81(15):4133-4144. doi: 10.1158/0008-5472.

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