Nature子刊：BATF联合IRF4对抗肿瘤浸润的CAR-T细胞衰竭
来源：本站原创 2021-08-02 13:26
BATF可能通过使CAR-T细胞的表型和转录谱偏离衰竭而向增强效应功能而改善其抗肿瘤反应。
2021年8月2日讯/生物谷BIOON/ CD8+T细胞在遇到抗原和有效的共刺激信号时会产生强烈的效应反应，以清除病原体感染的细胞和肿瘤细胞。相比之下，浸润实体肿瘤的CD8+T细胞，在缺乏足够的共刺激的情况下，虽然暴露于长期的抗原刺激，但也会进入低反应(衰竭或功能失调)状态，不能有效地破坏肿瘤细胞。然而有研究表明在表达嵌合抗原受体(CAR)的CD8+T细胞中，BATF的过表达促进了肿瘤浸润CAR-T细胞的生存和扩张，增加了效应细胞因子的产生，抑制受体和耗竭相关转录因子TOX的表达降低，支持长寿命记忆T细胞的产生，可以控制肿瘤复发。
近来HyungseokSeo教授及其团队开展了关于CAR-T细胞的研究，证明了过表达的BATF可以与IRF4合作来对抗T细胞衰竭的发展。
研究人员将B16F0-hCD19肿瘤细胞注射到之前5只小鼠中，并将5只年龄匹配的C57BL/6小鼠作为对照组。从所有5只存活且有BATF转导的CAR组小鼠的引流淋巴结和脾脏中回收了Thy1.1+CD8+CAR-T细胞。恢复后的CAR-T细胞表现出与中心记忆CD8+T细胞相似的特征，包括CD27、CD44、TCF1、CD62L和CD127的表达。在随后实验中，证明了经BATF转导的CAR-T细胞在肿瘤清除后仍能存活数周，并获得记忆性T细胞的特征。
C57BL/6小鼠脾细胞和引流淋巴结(dLN)中CAR-T细胞的频率
鉴于这些数据，研究人员提出一个假设：IRF4与BATF共表达是否会进一步改善CD8+TILs的抗肿瘤反应。在接种肿瘤后的第7天和第12天注射单独表达BATF、IRF4或BATF+IRF4的OT-I细胞，随后测量肿瘤大小。实验结果表示所有三种转导细胞最初都减缓了肿瘤的生长。无论是单独表达BATF还是与IRF4一起过表达BATF，都会导致TIL显著扩增，衰竭标志物PD-1、TIM3和TOX的表达降低，颗粒酶和效应细胞因子的表达增加。然而，过表达BATF或IRF4各自的影响是不同的。除此之外，在促进TIL扩张和下调TOX、PD-1和TIM3方面，单独过表达BATF比单独过表达IRF4更有效。
总之，BATF和IRF4都是由TCR激活诱导的，有充分的证据表明BATF和IRF4对于效应CD8+T细胞的代谢重编程和克隆扩增至关重要。BATF的过表达支持CD8+T细胞有效的抗肿瘤反应。BATF过表达产生了向效应表型倾斜的CAR-T，并在肿瘤中显著扩展，分泌大量的效应细胞因子，并表达了减少的TOX(一种与衰竭显著相关的转录因子)。从治疗的角度来看，在CAR-T中过表达BATF对即时和长期的抗肿瘤反应都有显著的有益作用，因为它促进了长寿命记忆细胞的形成，以控制肿瘤的复发。
近来HyungseokSeo教授及其团队开展了关于CAR-T细胞的研究，证明了过表达的BATF可以与IRF4合作来对抗T细胞衰竭的发展。
研究人员将B16F0-hCD19肿瘤细胞注射到之前5只小鼠中，并将5只年龄匹配的C57BL/6小鼠作为对照组。从所有5只存活且有BATF转导的CAR组小鼠的引流淋巴结和脾脏中回收了Thy1.1+CD8+CAR-T细胞。恢复后的CAR-T细胞表现出与中心记忆CD8+T细胞相似的特征，包括CD27、CD44、TCF1、CD62L和CD127的表达。在随后实验中，证明了经BATF转导的CAR-T细胞在肿瘤清除后仍能存活数周，并获得记忆性T细胞的特征。
C57BL/6小鼠脾细胞和引流淋巴结(dLN)中CAR-T细胞的频率
鉴于这些数据，研究人员提出一个假设：IRF4与BATF共表达是否会进一步改善CD8+TILs的抗肿瘤反应。在接种肿瘤后的第7天和第12天注射单独表达BATF、IRF4或BATF+IRF4的OT-I细胞，随后测量肿瘤大小。实验结果表示所有三种转导细胞最初都减缓了肿瘤的生长。无论是单独表达BATF还是与IRF4一起过表达BATF，都会导致TIL显著扩增，衰竭标志物PD-1、TIM3和TOX的表达降低，颗粒酶和效应细胞因子的表达增加。然而，过表达BATF或IRF4各自的影响是不同的。除此之外，在促进TIL扩张和下调TOX、PD-1和TIM3方面，单独过表达BATF比单独过表达IRF4更有效。
总之，BATF和IRF4都是由TCR激活诱导的，有充分的证据表明BATF和IRF4对于效应CD8+T细胞的代谢重编程和克隆扩增至关重要。BATF的过表达支持CD8+T细胞有效的抗肿瘤反应。BATF过表达产生了向效应表型倾斜的CAR-T，并在肿瘤中显著扩展，分泌大量的效应细胞因子，并表达了减少的TOX(一种与衰竭显著相关的转录因子)。从治疗的角度来看，在CAR-T中过表达BATF对即时和长期的抗肿瘤反应都有显著的有益作用，因为它促进了长寿命记忆细胞的形成，以控制肿瘤的复发。
原始出处：Hyungseok Seo et al.BATF and IRF4 cooperate to counter exhaustion in tumor-infiltrating CAR T cells. 2021 Jul 19DOI: 10.1038/s41590-021-00964-8
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