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肠道菌群代谢产物对甲酚可以诱导自闭症样行为

  1. 肠道菌群
  2. 自闭症

来源:本站原创 2021-07-22 20:48

自闭症谱系障碍(ASD)与微生物区系-肠道-脑轴的失调、微生物区系组成的改变以及微生物代谢物的粪便、血清和尿液水平有关。然而,微生物区系-肠道-脑轴失调与ASD之间的因果关系仍有待证实。在这里,作者假设微生物代谢物对甲酚,与神经典型个体相比,在ASD患者中更为丰富,可以在小鼠中诱导ASD样行为。微生物代谢产物对甲酚选择性诱导小鼠ASD核心行为症状。对甲酚引起

自闭症谱系障碍(ASD)与微生物区系-肠道-脑轴的失调、微生物区系组成的改变以及微生物代谢物的粪便、血清和尿液水平有关。然而,微生物区系-肠道-脑轴失调与ASD之间的因果关系仍有待证实。在这里,作者假设微生物代谢物对甲酚,与神经典型个体相比,在ASD患者中更为丰富,可以在小鼠中诱导ASD样行为。微生物代谢产物对甲酚选择性诱导小鼠ASD核心行为症状。对甲酚引起的社会行为缺陷取决于微生物区系组成的变化。作者的研究为针对微生物区系和对甲酚产生的治疗干预治疗ASD患者铺平了道路。


图片来源:https://doi.org/10.1186/s40168-021-01103-z

自闭症是一种常见的神经发育障碍,由遗传易感性和环境风险之间的相互作用引起。据估计,全球ASD患病率中位数为1%。虽然10-25%的自闭症病例是由特定基因位点的突变来解释的,但双胞胎研究表明,遗传和环境因素对自闭症风险的影响是一样的。因此,识别导致ASD的环境因素对于更好地理解其病因至关重要。ASD的核心症状包括社交和沟通障碍、持之以恒/刻板印象的行为、兴趣受限和感觉处理异常。此外,自闭症通常与焦虑症、多动症和智力残疾(ID)并存。越来越多的证据支持自闭症与肠道微生物区系-脑轴有关。首先,ASD与胃肠(GI)功能障碍和肠道通透性增加有关。其次,与没有胃肠道症状的自闭症同龄人相比,患有自闭症并伴有胃肠道症状的儿童表现出更明显的社交障碍、感觉过度反应和焦虑。第三,ASD患者表现出肠道微生物区系失调。事实上,在三个独立的荟萃分析中已经报道了与梭状芽胞杆菌属和双歧杆菌属丰度的增加和减少有关的细菌β多样性的变化。在一项初步研究中,从健康人到自闭症患者的粪便微生物区系移植(Fmt)可持久地缓解胃肠道症状和自闭症核心症状。第四,ASD患者的微生物代谢异常与尿液、血浆或粪便微生物代谢物(如甲胺、吲哚和酪氨酸衍生代谢物)水平的改变有关。

ASD的啮齿动物模型中也观察到了微生物区系组成的改变和微生物代谢产物的异常水平:母体免疫激活(MIA)、饮食诱导肥胖(DIO)和丙戊酸盐环境模型、BTBR特发性模型和Shank3b-KO遗传模型。此外,fmt或益生菌治疗引起的微生物区系组成的改变减轻了这些asd模型中的几个模型的行为改变。最后,将自闭症患者的粪便移植给母亲所生的小鼠表现出社会行为缺陷、微生物区系组成的改变以及微生物代谢产物的异常模式。几种微生物代谢物被证明在给啮齿动物服用时会引起行为改变。短链脂肪酸(SCFA)丙酸治疗引起大鼠社交障碍、刻板印象、认知障碍和焦虑。酪氨酸降解产物4-乙基苯基硫酸酯(4-EPS)和吲哚诱导的小鼠焦虑。总之,这些数据表明,生物失调可能通过产生微生物代谢物而导致asd核心症状和相关症状。


人工合成分支图显示ASV失调,ANCOM鉴定的FMTP-Cresol细菌分类群增加(绿色)或减少(蓝色)

图片来源:https://doi.org/10.1186/s40168-021-01103-z

在与自闭症相关的微生物代谢产物中,自闭症患者尿液和粪便中的小分子芳香族代谢物对甲酚(对甲酚、对甲酚、对甲酚)水平持续升高。此外,对甲酚尿水平与ASD行为改变的严重程度相关。没有关于ASD患者血液中对甲酚升高的报道,因为在ASD患者的血浆或血清的临床研究中没有检测到或没有对其进行评估。虽然在环境中接触对甲酚相对常见,并通过皮肤、胃肠道和呼吸系统,但这种化合物的最大和最广泛的来源是结肠中的肠道微生物群对酪氨酸的降解。人类微生物区系中至少有55细菌菌株可以产生对甲酚。这些菌株在系统发育上是不同的,分布于双歧杆菌科、肠杆菌科、椰子菌科、类杆菌科、梭菌科、乳杆菌科和梭菌科。研究还表明,对甲酚对艰难梭状芽孢杆菌具有选择性生长优势,这可能是导致自闭症患者中梭状芽孢杆菌属成员数量过多的原因之一。然而,到目前为止,微生物区系失调、对甲酚产生和ASD症状之间的因果关系尚未得到证实。在这里,作者发现,长期暴露于对甲酚的小鼠表现出社会行为缺陷、刻板/持之以恒的行为、微生物区系组成的改变以及对甲酚水平的升高。进一步的FMT实验表明,对甲酚通过微生物区系依赖的机制导致社会缺陷。(生物谷 Bioon.com

参考文献

Patricia Bermudez-Martin et al. The microbial metabolite p-Cresol induces autistic-like behaviors in mice by remodeling the gut microbiota. Microbiome (2021) 9:157

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