Nature：C型尼曼-匹克病竟与免疫蛋白STING有关，抑制STING或可治疗这种罕见的神经退行性疾病

2021年7月22日讯/生物谷BIOON/---C型尼曼-匹克病（Niemann-Pick disease type C）是一种罕见的神经退行性疾病。这种疾病在一个多世纪前就被发现，但仍然缺乏有效的治疗。C型尼曼-皮克病在全世界的发病率大约为15万分之一，长期以来一直被认为是一种胆固醇代谢和分布的疾病。

在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员发现了一种与C型尼曼-匹克病有关的免疫蛋白。这一发现是在小鼠模型中发现的，可能为C型尼曼-匹克病提供一个强大的新治疗靶标。相关研究结果于2021年7月21日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Tonic prime-boost of STING signalling mediates Niemann–Pick disease type C”。

论文通讯作者、德克萨斯大学西南医学中心免疫学与微生物学副教授Nan Yan博士说，“C型尼曼-匹克病从未被认为是一种免疫性疾病。这些发现使它有了一个全新的视角。”

当Npc1基因发生突变时，胆固醇不会被送到细胞中需要的地方，导致运动和智力能力逐渐下降，这是尼曼-皮克病的特点。Yan实验室并不研究胆固醇代谢，是在研究一种称为STING的免疫蛋白时偶然取得这一发现。

STING是人体防御病毒的一个关键部分，通常依靠另一种称为环状GMP-AMP合酶（cGAS）的蛋白质来感知DNA并开启免疫基因以击退病毒入侵者。cGAS是在德克萨斯大学西南医学中心发现的。

STING前往不同的细胞器执行各种任务，最后进入充当细胞垃圾处理中心的溶酶体。Yan解释说，STING的清除对于适当的免疫反应至关重要；他的实验室和其他实验室的研究已表明，当STING没有被适当地清除时，它继续向免疫细胞发出信号，导致各种自身免疫疾病。

为了确定当STING在细胞中移动时，哪些蛋白质与它相互作用，Yan和他的同事们使用了一种叫做邻近标记（proximity labeling）的技术，它使感兴趣的蛋白质周围的其他蛋白质发光。在分析了他们的数据之后，Yan的团队惊讶地发现，STING与一种位于溶酶体表面并由Npc1基因产生的蛋白质相互作用。

鉴于STING从未发现与C型尼曼-皮克病有关，Yan和他的团队调查了它是否可能在其中发挥了作用。这些作者在剔除Npc1基因的小鼠中也移除了STING基因。剔除Npc1通常会导致运动功能的渐进性问题，但同时剔除Npc1和STING基因的小鼠仍然健康。

利用具有时空分辨率的邻近标记和定量蛋白质组学筛选STING转运辅助因子。图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03762-2。

进一步的研究表明，Npc1产生的蛋白具有STING的结合位点，允许其进入溶酶体以便随后被清除。当由Npc1产生的蛋白质缺失时，STING仍然存在于细胞中，从而导致C型尼曼-皮克病扩散。当Yan和他的同事们分析来自人类C型尼曼-皮克病患者的细胞时，他们发现一些免疫刺激基因过度活跃，这与STING清除存在缺陷的预期一样。

此外，Yan发现在C型尼曼-皮克病中，STING信号的激活与cGAS无关。这扩大了STING生物学的范围，表明它的功能并不局限于它在宿主防御感染方面的传统作用。Yan说，他的实验室和其他人正在研究使用抑制STING的实验性药物来治疗各种自身免疫性疾病。这些化合物也可能对C型尼曼-皮克病有用。

Yan说，“如果我们能证明这些化合物在我们的动物模型中是有效的，那么我们可能能够为C型尼曼-皮克病患者提供一种有效的疗法。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Ting-Ting Chu et al. Tonic prime-boost of STING signalling mediates Niemann–Pick disease type C. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03762-2.