Science子刊：联合使用低剂量放疗和免疫治疗可根除小鼠体内的转移性癌症

2021年7月21日讯/生物谷BIOON/---更多并不一定意味着更好，比如在癌症治疗中。在一项新的研究中，来自美国匹兹堡大学医学院和威斯康星大学麦迪逊分校的研究人员发现组合使用靶向放射性核素疗法（targeted radionuclide therapy）和免疫疗法能够显著提高小鼠体内转移性癌症的根除率，即便在放疗剂量太低而无法彻底摧毁癌症的情况下，也是如此。相关研究结果发表在2021年7月14日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Low-dose targeted radionuclide therapy renders immunologically cold tumors responsive to immune checkpoint blockade”。

论文第一作者、匹兹堡大学医学院希尔曼癌症中心放射肿瘤学家Ravi Patel医学博士说，“我们很兴奋---在如此低的放射剂量下，我们没有想到反应会如此积极。在临床试验中，我们倾向于使用最大耐受剂量，我们的想法是，放疗可以杀死癌症，我们给的剂量越多越好。但在这项研究中，我们的概念是不同的---我们不是要用放疗来摧毁肿瘤。我们试图触发免疫系统来杀死癌症。”

免疫疗法通过帮助患者的免疫系统对抗癌症，彻底引发了癌症治疗变革。但是一些患者对目前的免疫疗法产生了抵抗性，还有一些患者的癌症是免疫性“冷”的肿瘤，它们逃避或抑制了患者对所患癌症的免疫反应。

在这些情况下，肿瘤学家已发现，体外放射治疗（external beam radiotherapy, EBRT）---将患者置于精心校准的机器中，将一束放射线直接对准他们的肿瘤---可以帮助将“冷”的或者说抵抗抗性的肿瘤变成“热”肿瘤，使免疫疗法的治疗效果更好。

EBRT通常不能用于癌症已经转移或扩散到身体其他部位的患者的所有肿瘤部位，因为远处的肿瘤可能太小、太多、太分散而使得患者无法忍受太多的放疗。在这些情况下，靶向放射性核素疗法可以是一种选择。这种疗法使用一种与癌症靶向分子相连的放射性元素，并通过静脉给送，从而直接向癌细胞提供放射线。

低剂量靶向放射性核素疗法增强免疫检查点抑制在临床前肿瘤模型中的疗效，图片来自Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abb3631。

Patel和论文通讯作者、威斯康星大学医学与公共卫生学院人类肿瘤学副教授Zachary Morris博士及其同事们设计了一项研究，让患有免疫性冷的转移性癌症的小鼠在接受免疫疗法的同时接受不同剂量的靶向放射性核素治疗。

Morris说，“鉴于来自靶向放射性核素疗法的放射线在剂量太高或者在不对的时间给送，可能会杀死或伤害肿瘤浸润性免疫细胞，而我们最终想要这些免疫细胞摧毁肿瘤，因此在设计此类研究时，精确了解放疗剂量和这一放射剂量在肿瘤中的给送时间是至关重要的。”

为此，Patel和Morris与威斯康星大学麦迪逊分校医学物理学教授Bryan Bednarz博士领导的一个医学物理学家团队密切合作。通过获得靶向放射性核素治疗所发出的放射线的序列图像，他们能够确定向肿瘤和其他正常组织提供多少剂量的放疗和何时提供放疗。

令他们惊讶的是，单独给予小鼠的放疗剂量太低而无法杀死癌症，然而当低剂量放疗与免疫疗法一起给予小鼠时，它们的癌症就被治愈了。

Patel说，低剂量放疗不是在摧毁肿瘤，而是“让肿瘤中的细胞遭受应激”，刺激免疫系统通常对感染产生的那种反应。在免疫疗法的推动下，免疫细胞攻击了被放疗破坏的癌细胞。此外，当将肿瘤细胞重新引入被这种联合疗法治愈的小鼠体内时，这些小鼠很快就将其击退，并且没有再发生癌症。Patel说，“用低剂量放疗和免疫疗法治疗根除了这些小鼠体内的癌症，而且这还起到了某种抗癌疫苗的作用，防止它们再次患上这种类型的癌症。”

除了小鼠研究之外，这些作者还与威斯康星大学兽医学院的David Vail博士合作，在患有自然发生的转移性癌症的宠物狗身上尝试了靶向放射性核素疗法和免疫疗法的组合治疗。这些狗对这种组合治疗的耐受性良好，没有毒副作用。

Patel说，“为了将我们的发现开发成一种新的治疗标准，还需要进行人体临床试验。与此同时，通过使用使用经过批准的针对特定类型癌症的放射疗法，这种组合方法的概念如今可以在人体上进行测试。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Ravi B. Patel et al. Low-dose targeted radionuclide therapy renders immunologically cold tumors responsive to immune checkpoint blockade. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abb3631.