Science：揭示人细胞利用具有洗涤剂特性的APOL3蛋白清除入侵细菌机制

2021年7月17日讯/生物谷BIOON/---当哺乳动物的免疫系统检测到病原体时，一种称为“干扰素-γ”的细胞因子的释放引发了一种免疫召唤，从而诱导全身细胞中大量宿主基因的转录，而不仅仅是在免疫细胞中。但是所有这些基因的身份以及它们在保护宿主方面的作用并不为人所知。在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学的研究人员发现，由干扰素-γ刺激的一个称为APOL3（apopliprotein L3，载脂蛋白L3）的基因产生的蛋白可以通过像洗涤剂一样的作用来摧毁潜入宿主细胞的细菌---包围这种病原体细胞膜的脂质，使它们破裂开。相关研究结果发表在2021年7月16日的Science期刊上，论文标题为“A human apolipoprotein L with detergent-like activity kills intracellular pathogens”。

美国哈佛医学院细菌遗传学家Christina Faherty（未参与这项新的研究）说，这篇论文“对于重新理解像上皮细胞这样的非免疫细胞如何具有抗菌反应非常重要”。这是一个有力的例子表明“细菌和宿主之间的不断战斗和对抗，只是试图找出谁能生存下来”。

在这项新的研究中，耶鲁大学免疫学家John MacMicking及其同事门开始探索“对感染的免疫反应不仅包括经典的免疫反应......而且它们还需要与非免疫细胞之间的沟通或交谈，以实现对感染的限制”。他说，“感染实际上是发生在通常不属于免疫系统的细胞中，而且是最先被不同的入侵病原体（特别是细胞内的生物体）所突破的。”

MacMicking和他的团队在人类上皮细胞中使用CRISPR，系统地让数千个能够在应对干扰素-γ时改变活性的基因中的每一个基因发生突变。他们然后将这些细胞暴露在干扰素-γ中，并发现APOL3发生突变的细胞不能抑制鼠伤寒沙门菌（Salmonella enterica serovar Typhimurium）的快速复制，其中鼠伤寒沙门菌是导致人们食物中毒的原因之一。他们确定，当细胞收到来自干扰素-γ的警告病原体入侵的信号时，它们会激活APOL3的表达。

APOL3杀死人细胞内的细菌，图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abf8113。

载脂蛋白（apolipoprotein）通常是在细胞外空间发现的分泌蛋白，它们的主要功能被认为是在整个身体内运输脂类，如胆固醇。但是以前的工作已证实，APOL3蛋白和它的一些家族成员被发现存在于几种类型的哺乳动物细胞内，在那里它们有可能通过类似地与脂质（具体而言，细菌脂质膜）结合来抵御潜入的细菌。更多的证据表明这个蛋白家族可以在免疫防御中发挥作用，其他研究小组已经证明，另一个成员，APOL1，可以对细胞外致病性原生生物锥虫提供保护。

为了弄清楚细胞如何利用APOL3来处理入侵者，这些作者观察了荧光标记的APOL3对荧光标记的细菌的反应，无论是在细胞内还是在培养皿中混合这些成分时。他们观察到APOL3与另一种由干扰素-γ诱导的蛋白质--鸟苷结合蛋白1（guanylate-binding protein 1, GBP1）---合作，穿过细菌外膜。然后，APOL3特异性地与细菌内膜的脂质结合，忽略宿主膜上常见的脂质，并将它们包围起来--就像洗碗皂包围锅碗瓢盆上的油脂那样。这种结合使膜破裂，从而破坏了细菌细胞。

美国纽约大学医学院微生物学家Jayne Raper（未参与这项新的研究）说，“他们发现了一种非常有趣的类似洗涤剂的特性，这种特性取决于与蛋白APOL3相互作用的膜的脂质成分。”Raper从事APOL1和锥虫研究多年，并解释说，她和其他人猜测其他载脂蛋白家族成员参与了先天免疫。“我们唯一有数据的是APOL1，但这个家族确实在快速发展。当你在生物学中看到这种情况发生时，你总是合理地认为它一定是在与微生物进行分子军备竞赛，因为它们是快速进化的。”

美国德克萨斯大学西南医学研究中心免疫学家Lora Hooper（未参与这项新的研究）说道，这些作者是“最早发现载脂蛋白抗菌功能的人之一”。她继续说，“通常我们认为这些蛋白质具有饮食功能：在整个身体内运送脂质，以用作能量或细胞构成单元。但是APOL3在细胞内的位置与营养功能并不完全吻合，因此它在做一些完全不同的事情是有道理的，比如让细胞抵御入侵细菌。”

据MacMicking的说法，下一步是探索这种防御的其他方面，特别是APOL3和其他家族成员在做什么。他说，它们“可能不仅具有抗菌活性，还可能具有抗病毒或抗寄生虫的作用。我们正在研究这些蛋白质可能具有的抗菌活性的广度。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Ryan G. Gaudet et al. A human apolipoprotein L with detergent-like activity kills intracellular pathogens. Science, 2021, doi:10.1126/science.abf8113.

Carl Nathan. Rethinking immunology. Science, 2021, doi:10.1126/science.abj5637.