罗切斯特大学医学中心：线粒体内蛋白OPA1在吸烟致线粒体功能障碍及COPD发病机制中的作用

慢性肺部疾病，如慢性阻塞性肺疾病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF)与几种线粒体改变有关。香烟烟雾会改变线粒体的结构和功能。OPA1是线粒体内主要的GTPase，负责融合事件。在急性应激和有丝分裂过程中，OPA1经历了由长到短的蛋白水解。然而，OPA1亚型及其相关蛋白在CS诱导的有丝分裂和COPD中的确切作用尚不清楚。在COPD受试者中，短OPA1亚型主要被检测到并显著增加。除核磁共振外，各种细胞株的急性CSE处理均能增加OPA1亚型向短OPA1亚型的转化率。CSE处理显著增加了所有细胞中线粒体应激相关蛋白SLP2的表达。OPA1的相互作用伙伴，如禁止素(PHB1和2)也随着CS暴露的不同而改变。最后，BGP-15和来氟米特处理能够在CSE处理的细胞中保存长OPA1亚型。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.102055

线粒体功能障碍是慢性阻塞性肺疾病(COPD)、特发性肺纤维化(IPF)等慢性肺部疾病发病机制中的关键事件。线粒体(膜电位、氧合酶、蛋白质)动力学改变通常与这些疾病有关。香烟烟雾是影响许多慢性肺部疾病，如慢性阻塞性肺病、纤维化以及相关的肺部病毒和细菌感染的主要致病因素，包括但不限于最近发现的新冠肺炎。应激因素，如CS和其他环境污染物，被证明增加了自由基的形成，导致氧化应激，其中线粒体在调节超氧阴离子自由基的产生中起着非常关键的作用。作者和其他人已经证明CS导致线粒体功能障碍，通过线粒体膜电位、线粒体质量和线粒体超氧化物产生的变化来观察。此外，CS暴露改变了几种关键线粒体蛋白的丰度，如PINK1、Parkin、RHOT1和Drp1，这些蛋白对线粒体动力学和质量控制机制至关重要。作者也报道了慢性CS暴露导致线粒体功能障碍/线粒体吞噬，导致人肺上皮细胞和成纤维细胞核周围线粒体积累。

体外和体内研究表明，CS暴露(低与高)和持续时间(急性与慢性)在线粒体损伤反应中至关重要。急性CS暴露增加了DRP1和FIS1的水平，反映了线粒体碎裂的增加。同时还观察到线粒体膜外膜(OMM)融合蛋白如Mfn1和Mfn2的减少。而慢性低剂量CS暴露于BEAS2B细胞和COPD患者的原代支气管上皮细胞(PBECs)则表现出与线粒体损伤和融合蛋白(Mfn1、Mfn2和OPA1)增加相关的吞噬功能改变，这些融合蛋白可被视为PBECs中的融合线粒体。协调的分裂和融合过程是维持正常细胞过程所必需的。这两个过程中的任何一个过程过多或过少都会导致细胞生理改变和线粒体功能障碍。

在线粒体融合蛋白中，Mfn1和Mfn2与线粒体膜外膜(OMM)相关，而OPA1是唯一发现的协调融合事件的线粒体膜内膜(IMM)蛋白。OPA1有几种异构体(8种不同的剪接变体)，主要分为两种：长(L-)和短(S-)异构体。几份报告显示了长亚型和短亚型所起的不同作用。L-OPA1在延长/融合活性中起重要作用，而短异构体在线粒体能量学和嵴维持中起重要作用。L-OPA1被两种主要的蛋白酶如OMA1和YME1L降解为S-OPA1，它们的活性在线粒体功能障碍和断裂过程中增加。OPA1在线粒体融合、能量学/OXPHOS、嵴/mt-DNA维持等过程中发挥重要作用，而这些过程在CS暴露过程中均受到影响。目前对各种形式的OPA1及其相关信号蛋白如SLP2、PHB1和2、OMA1和YME1L等的作用的研究尚未深入。在这里，作者试图用不同的细胞类型，如人、小鼠和裸鼠的上皮细胞和成纤维细胞(NMR)，来确定CSE处理后OPA1亚型的水平。

OPA1参与CS线粒体功能障碍和COPD发病机制的总体示意图

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.102055

确定这些严格调控的过程在慢性阻塞性肺疾病(COPD)等慢性肺部疾病中的关系是非常必要的，这可能会改进目前的治疗策略。现已证实CS导致线粒体功能障碍，线粒体功能的恢复在各种COPD模型中被证明是有益的。然而，COPD进展过程中的潜在分子机制和关键改变，特别是与线粒体吞噬有关的改变，仍然难以捉摸。考虑到所有上述发现，作者了解各种OPA1亚型和相关蛋白在CS暴露(急性与慢性)和慢性肺部疾病(如COPD)中的重要性。本研究推测CS暴露会影响OPA1蛋白的转化，这取决于CS暴露的浓度和时间，继而导致体外和体内肺细胞有丝分裂/线粒体功能障碍。这项工作的结果增加了目前的理解和支持，即线粒体功能障碍是吸烟相关的慢性肺部疾病(如COPD)的特征。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Krishna Prahlad Maremanda et al. Role of inner mitochondrial protein OPA1 in mitochondrial dysfunction by tobacco smoking and in the pathogenesis of COPD. Redox Biology. S2213-2317(21)00214-7