Cell Death & Differentiation重磅综述：神经疾病中细胞死亡的分子机制

紧密协调的程序性细胞死亡(PCD)信号事件在正常的神经元发育过程中以空间和时间受限的方式建立神经结构并塑造中枢神经系统。PCD信号级联的异常，如凋亡、坏死、焦亡、铁腐、自噬相关的细胞死亡以及非程序性坏死，可在各种神经疾病的发病机制中观察到。这些细胞死亡可以在各种形式的细胞应激(由细胞内或细胞外刺激施加)和炎症过程中被激活。PCD通路的异常激活是神经退行性疾病的一个常见特征，如肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病，导致神经元细胞和功能的意外损失。相反，PCD失活被认为有助于脑癌的发展，并影响其对治疗的反应。对于许多神经退行性疾病和脑癌，目前的治疗策略收效甚微，因此有必要调查这些疾病的起源。由于许多脑部疾病在PCD通路中显示出异常，看来可以抑制或诱导PCD的药物可能是未来治疗策略的关键组成部分。这种疗法的发展必须以真实模拟人类疾病的动物模型的临床前研究为指导。在这篇综述中，作者简要描述了PCD和非程序性细胞死亡过程，以及它们在大脑神经退行性疾病或肿瘤发生中的作用。作者还讨论了不同的细胞死亡信号级联和疾病发病机制之间的相互作用，并描述了已经进展到临床试验的针对细胞死亡信号通路中的关键角色的药理学药物。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41418-021-00814-y

在多细胞生物中，细胞程序性死亡(PCD)是正常发育和维持组织稳态，以及消除受损、感染或过时细胞所必需的。Kerr等人在1972年的开创性发现确定了细胞程序性自杀的显著超微结构特征，凋亡这个术语就是为这种形式的PCD创造的。这些特征包括细胞质的收缩、核的凝结和碎裂以及凋亡小体的形成，这些在生理或一定的病理条件下在各种组织中都很明显。抗凋亡和促凋亡B细胞淋巴瘤-2 (BCL-2)蛋白家族成员已被发现调控这一途径，根据其结构和功能，由三个亚群组成，并存在称为BCL-2同源(BH)基序的保守区域)。这包括抗凋亡蛋白(BCL-2, BCL-XL, MCL-1, BCL-W和A1/BFL1)，仅bh3蛋白(BIM, PUMA, BID, BMF, BAD, HRK, BIK, NOXA)，凋亡的关键启动子和多bh结构域蛋白(BAX和BAK)，凋亡的必要效应物，形成低聚物，导致线粒体外膜透性(MOMP)，从而释放凋亡因子，促进caspase(天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶)的级联激活。激活后，caspases可裂解数百种细胞底物，从而形成细胞凋亡和破坏的形态学特征。

多细胞生物的正常发育和组织稳态依赖于严密调控的精心安排的PCD信号事件。在胚胎发生过程中，PCD清除的细胞对于某些组织的适当塑造是必要的，例如脊椎动物四肢的手指的塑造。由大脑和脊髓组成的中枢神经系统(CNS)是由PCD形成的，在PCD中，信号事件在时间和空间水平上受到严格的调节，从而导致神经结构的建立。在正常的神经胚胎发育和出生后发育中，细胞凋亡是PCD的主要形式。细胞凋亡可以影响不同的细胞群，包括神经前体细胞(NPCs)、分化的有丝分裂后神经元和胶质细胞，只有大小和形状正确、与轴突和神经突有适当连接的细胞才能存活。在小鼠胚胎中，神经发生早于E12，此时NPCs退出细胞周期并分化为有丝分裂后神经元。

研究表明，抗凋亡的BCL-2家族成员髓系细胞白血病-1 (MCL-1)和BCL-2相关基因长亚型(BCL-XL)在发育神经发生过程中细胞存活中起关键作用。对这两种蛋白的神经特异性消融会导致整个中枢神经系统的大量凋亡细胞死亡，甚至其中任何一种基因的丢失都会导致大脑的致命缺陷。相反，BAX、BAK(以及它们相关的BOK)的联合缺失会导致大脑特定区域内神经元的增加，尽管这对大脑功能和行为的影响尚不清楚。通过观察Mcl-1的一个等位基因和Bclx的一个等位基因(mcl +/ Bclx+/小鼠)的联合缺失导致严重的颅面畸形和出生后早期死亡，证实了BCL-2家族中亲和抗凋亡成员的关键对立作用。而Bim的一个等位基因(Mcl1+/ Bclx+/ Bim+/ mice)的额外丢失则完全阻止了这些异常。

细胞凋亡和坏死的分子途径

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41418-021-00814-y

在这篇综述中，作者简要概述了PCD的通路，即凋亡、坏死、焦亡、铁垂亡以及与自噬和非程序性坏死相关的细胞死亡。作者将讨论它们在神经退行性疾病和脑癌(如GBM)的发病机制中已知和提出的作用。作者还描述了现有的和提出的治疗策略，以靶标各种PCD通路的中枢调节因子，用于神经疾病的治疗。（生物谷 Bioon.com）

参考资料

Diane Moujalled et al. Molecular mechanisms of cell death in neurological diseases. Cell Death Differ. 2021 Jun 7. doi: 10.1038/s41418-021-00814-y.