Nature 子刊：IL-6通过促进BECN1磷酸化调节自噬和化疗耐药性

细胞外细胞因子在肿瘤微环境中富集，调节肿瘤的各种重要特性，包括自噬。然而，自噬和细胞外细胞因子之间联系的确切分子机制仍有待阐明。在本研究中，作者证明了IL-6通过IL-6/JAK2/BECN1途径激活自噬并促进大肠癌(CRC)的化疗耐药。从机制上讲，IL-6触发JAK2和BECN1之间的相互作用，其中JAK2在Y333磷酸化BECN1。作者通过调节PI3KC3复合物的形成，证明BECN1 Y333磷酸化在BECN1激活和IL-6诱导的自噬中起关键作用。此外，作者还研究了BECN1Y333磷酸化作为预测结直肠癌预后不良和化疗耐药的标志物。针对IL-6/JAK2/BECN1信号通路的自噬抑制剂或药物联合治疗可能是大肠癌治疗的一种潜在策略。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-021-23923-1

癌症的发生与特定的肿瘤微环境(Tme)密切相关，包括间质成纤维细胞、浸润的免疫细胞、血液或淋巴管网络以及细胞外基质。TME中的正常细胞可以被癌细胞吸收或修饰以产生多种生长因子、趋化因子和基质降解酶，从而促进癌细胞的增殖和侵袭。IL-6是TME中常见的细胞因子，肿瘤相关的巨噬细胞、粒细胞、成纤维细胞和癌细胞都是IL-6的主要来源。IL-6直接作用于癌细胞，触发STAT3靶基因的表达，其编码蛋白促进癌细胞增殖和存活，促进血管生成、侵袭、转移和免疫抑制。此外，IL-6刺激额外的促炎细胞因子的产生，因为IL-6在TME中招募了许多类型的免疫细胞。IL-6水平在多种不同癌症的患者中均可观察到，如乳腺癌、宫颈癌和结直肠癌。值得注意的是，核因子-核转录因子B(NF-κB，NF-κB)是推动IL-6表达的关键转录因子，在许多人类肿瘤中普遍观察到NF-κB的高激活。此外，手术和放化疗会增加循环中的IL-6水平，据报道，复发肿瘤患者的循环IL-6水平也会升高。炎症性肠病患者也可观察到血清IL-6水平升高，且IL-6水平一般与结直肠癌患者的肿瘤大小、分期和转移有关。在几种类型的癌症中，循环中的IL-6水平已被证明是生存的预后指标和治疗反应的预测因子。

自噬是一种细胞内溶酶体依赖的降解系统，通常吞噬和消化受损的细胞器和长寿蛋白，为细胞生存提供营养物质或ATP，以应对细胞外和细胞内的压力。自噬在多种细胞功能中起着至关重要的作用，其失调与肿瘤的发生、肿瘤-间质的相互作用以及抗癌治疗有关。在癌症的发生和发展中，大量证据表明自噬作为肿瘤抑制因子或促癌机制的双重作用。在正常细胞中，自噬通过去除致癌蛋白底物、有毒的未折叠蛋白和受损的细胞器来维持正常的细胞动态平衡，这有助于防止慢性细胞损伤和向致癌细胞的转变。然而，一旦恶性肿瘤被确定，自噬的增加使肿瘤细胞在许多类型的癌症组织中存活和化疗耐药，并在癌症复发中，与正常的邻近组织或原发癌相比，自噬上调。氨基酸缺乏、缺氧、生长因子缺乏和暴露于各种化学物质、应激条件和一些其他类型的刺激都能够激活自噬。特别是，细胞外/细胞内异常信号与自噬诱导之间的联系已被广泛研究，以阐明癌症相关自噬的确切机制。作为一种重要的细胞因子，自噬通过激活NF-κB促进IL-6的释放，而IL-6在多种肿瘤中促进自噬。然而，IL-6在自噬中的作用仍然存在争议，关于IL-6在自噬调节中的功能的报道相互矛盾，表明IL-6的调节依赖于细胞环境。

IL-6介导的自噬激活促进大肠癌化疗耐药的示意图

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-021-23923-1

在这项研究中，作者研究了IL-6是如何以自噬依赖的方式调节癌症化疗耐药性的。作者证明了IL-6诱导JAK2和BECN1之间的相互作用。重要的是，JAK2在Y333直接磷酸化BECN1，导致BECN1-Vps34相互作用增强和自噬，这是IL-6调节癌症化疗耐药性的一个机制。作者进一步表明，BECN1Y333磷酸化水平是结直肠癌患者预后的预测指标，JAK2抑制剂联合化疗在抑制癌细胞生长方面更有效。因此，本研究结果进一步揭示了TME通过IL-6/JAK2/BECN1诱导的自噬在癌症治疗中发挥作用的分子机制，并表明BECN1 Y333磷酸化水平可能作为预测化疗耐药和包括大肠癌在内的癌症不良预后的指标。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Fuqing Hu et al. IL-6 regulates autophagy and chemotherapy resistance by promoting BECN1 phosphorylation. NATURE COMMUNICATIONS. (2021) 12:3651.