2021年6月4日Science期刊精华

2021年6月5日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2021年6月4日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

图片来自Science期刊。

1.Science：重写细菌基因组遗传密码的新方法可一次在蛋白中添加多种非天然的氨基酸
doi:10.1126/science.abg3029; doi:10.1126/science.abi9892

几乎所有的有机体都是通过20种不同的氨基酸组合在一起来构建它们的蛋白质。为了在这种组合过程中添加新的氨基酸，科学家们重新设计了基因和其他的蛋白质构建工具，从而产生了具有独特化学特性的对制造药物很有帮助的蛋白质。但是，这类研究工作很费时费力，而且通常一次只能添加一种新的氨基酸。

如今，研究人员打开了做更多事情的闸门。他们近期报告说，对一种细菌的基因组进行广泛的重写，使他们能够在一种蛋白质中添加许多新的氨基酸。这项研究工作可能为合成抗生素和抗肿瘤药物开辟新途径。相关研究结果发表在Science期刊上，论文标题为“Sense codon reassignment enables viral resistance and encoded polymer synthesis”。

通过重写大肠杆菌基因组，研究人员将几种非天然氨基酸整合到细菌蛋白质中。图片来自Steve Gschmeissner/Science Source。

为了希望添加更多的氨基酸，Chin和他的同事们试图重新利用通常编码丝氨酸的六个密码子中的两个。在2019年的一项研究中，他们使用CRISPR-Cas9基因编辑工具构建了一种称为Syn61的大肠杆菌菌株（Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1192-5）。为了制造它，他们在该细菌400万个碱基的基因组中替换了18000多个丝氨酸密码子。他们用它们的同义密码子AGC、AGU和UAA分别取代了UCG、UCA和终止密码子UAG。这意味着丝氨酸仍将被插入到大肠杆菌菌株Syn61的延伸中的蛋白质的正确位置。但UCG、UCA和UAG密码子如今实际上是“空白”，不再编码蛋白质中的任何东西，因此可以重新利用。

这种重新利用正是Chin和他的同事们如今所完成的。通过研究大肠杆菌菌株Syn61，他们剔除了编码识别UGC和UCA的转移RNA（tRNA）的基因，并将丝氨酸插入延伸中的蛋白质中。他们还移除了对UAG终止密码子产生反应而关闭蛋白质合成的化学化合物。然后，他们将编码新型tRNA的基因添加回来，它们只要遇到UGC、UCA或UAG就会插入非自然氨基酸。最后，他们将这些密码子添加到基因组中他们希望出现非自然氨基酸的地方。他们报告说，这使他们能够在一种蛋白质中一次性添加三种非自然氨基酸。他们还可以在每种蛋白中添加每种非自然氨基酸的多个拷贝。

2.Science：揭示海马体神经回路网络形成中的轴突吸引和排斥机制
doi:10.1126/science.abg1774

我们感知和驾驭世界的能力需要大脑中神经回路的精确组装和功能。在发育过程中，称为轴突的神经元投射在分子线索的引导下，从大脑的非目标区域向它的目标区域延伸，在那里轴突与神经元搭档建立突触连接。在过去的几十年里，科学家们已经鉴定出几种候选的分子线索；然而，对于不同的细胞表面分子集合是否介导了对目标区域的吸引和对非目标区域的回避，仍然存在疑问。在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学和哈佛医学院的研究人员在小鼠中发现，轴突吸引和排斥在海马体的神经回路组装过程中由同一个细胞表面分子引导。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为“Reciprocal repulsions instruct the precise assembly of parallel hippocampal networks”。论文第一作者为斯坦福大学的Daniel T. Pederick博士。

海马体含有CA1、CA2和CA3亚区，CA1亚区中的神经元投射到下托中的目标区域。CA1到下托（subiculum）的神经元投射是沿着内侧到外侧的解剖轴组装的。这样，在这种神经回路网络的内侧部分，CA1近端（位于与CA2区域的边界附近）的神经元投射到远端下托（离CA1边界最远的部分），而在这种神经回路网络的外侧部分，CA1远端神经元投射到近端下托。

在这项新的研究中，Pederick等人使用一种叫做单细胞RNA测序的技术来分析发育中的小鼠海马体中单个细胞的基因表达，发现细胞表面蛋白latrophilin 2（Lphn2）在远端CA1神经元投射和外侧海马体神经回路网络的近端下托目标神经元中都有表达。他们最初研究了Lphn2-Lphn2的粘附和吸引是否会以类似于Ten3-Ten3粘附和吸引的方式，指导海马体神经回路的形成。然而，情况并非如此：当这些作者在非粘附性的细胞系中过度表达Lphn2时，这些细胞并没有相互粘附在一起。相反，表达Lphn2的细胞很容易与表达Ten3的细胞形成聚集物，这与以前关于Lphn2与Ten3结合的报道相一致。

3.Science：我国科学家解析出人Mediator和PIC-Mediator复合物的三维结构
doi:10.1126/science.abg0635

作为一个关键的转录共激活因子，多亚基的中介体复合物（Mediator complex）与RNA聚合酶II（Pol II）结合，促进预起始复合物（preinitiation complex, PIC）的组装，并刺激转录和Pol II C端结构域（CTD）的磷酸化。然而，这些关键的转录事件是如何被中介体复合物协调的，目前还不完全清楚。Chen等人确定了人类中介体复合物和与中介体复合物结合一起的PIC在不同构象状态下的结构，后者代表了在14个亚基的转录因子IID（TFIID）上组装而产生的完整的PIC-Mediator复合物。这些结构显示，中介体复合物在PIC-Mediator组装过程中经历了重组，夹住并促进了Pol II CTD的磷酸化，并与TFIID合作将TFIIH组装在PIC中以启动转录。

4.Science：揭示T细胞遭遇病原体后被激活的分子机制
doi:10.1126/science.abe9124; doi:10.1126/science.abj2937

肽主要组织相容性复合体（pMHCs）对T细胞受体（TCR）的识别具有高度保守的对接极性，目前研究人员还并不清楚这种极性是由识别或是信号限制所驱动。近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Canonical T cell receptor docking on peptide–MHC is essential for T cell signaling”的研究报告中，来自澳洲莫纳什大学等机构的科学家们通过利用一种来自原始小鼠机体CD8+ T细胞群中的反向对接的TCRβ可变的(TRBV) 17+ TCRs来识别H-2Db NP366（结合的pMHCs）抗原决定簇，揭示了其或许无法促进T细胞的激活，而且在体内进行的招募或是反向对接极性的直接结果，而并非是TCR–pMHCI结合或聚集特征。

典型的T细胞受体对接多肽MHC对T细胞信号而言是必不可少的。

文章中，研究人员通过研究揭示了当遭遇诸如病毒等病原体时，宿主机体的T细胞被激活的分子机理；研究人员发现，T细胞需要以一种特定的方向来识别病原体，以便能够接受强大的激活信号。T细胞能通过消灭外来入侵的病原体（比如病毒）来在宿主机体免疫系统功能中扮演着关键角色，而且理解决定识别病原体后T细胞是如何以及为何会被激活也是非常重要的。

本文研究结果表明，T细胞受体结合的方向是决定T细胞是否会接受激活信号的主要因素。研究者表示，这或许是他们理解T细胞需要识别病原体抗原来被激活分子机制的重大进步，相关研究结果也揭示了产生有效T细胞免疫力所需要的关键机制，而这也对于目前研究人员正在开发的新型免疫疗法来增强T细胞的激活具有重要的意义。

5.Science：肥胖基因协同发挥作用
doi:10.1126/science.abf1008

肥胖的生物学原因并不十分清楚。Sobreira等人研究了一个因与人类患者的肥胖有关而闻名的基因座中的关键基因之间的染色质相互作用。除了直接探究这些基因之间的联系和探究调节其活性的机制外，这些作者还使用小鼠模型研究了这些靶基因对脂肪组织和在调节饮食偏好方面发挥作用的脑细胞的影响。

6.Science：家庭COVID-19风险和面对面的教育
doi:10.1126/science.abh2939

在儿童中，重症COVID-19是罕见的，但许多学校仍然关闭，因为学校接触对成人和更广泛的社区造成的传播风险是未知的。Lessler等人观察到美国各学区所采取的方法的异质性，利用卡内基梅隆大学和Facebook的COVID-19症状调查数据，调查了不同的策略如何影响COVID-19在更广泛社区的传播率。这些作者发现，当缓解措施到位时，学校内的传播是有限的，感染率反映了周围社区的情况。

7.Science：末次盛冰期的南极洲表面温度
doi:10.1126/science.abd2897

人们普遍认为，南极洲东部在末次盛冰期（Last Glacial Maximum）的温度要低9℃～，接近于南极洲西部独立确定的10℃～。Buizert等人使用钻孔测温法、冷杉密度重建和气候模型，发现南极洲东部的温度在末次盛冰期期间实际上只低了4°～7°C。这一结果对我们理解南极气候、极地放大作用和全球气候变化有重要影响。

8.Science：探究鲨鱼的多样化
doi:10.1126/science.aaz3549; doi:10.1126/science.abj2088

“鲨鱼”一词让人联想到隐形、流线型的海洋捕食者，而这些捕食者是现代生态系统的关键组成部分。通过研究埋藏在深海沉积物中的鲨鱼牙齿，Sibert和Rubin发现，目前的鲨鱼多样性只是之前一场未被确认的重大海洋灭绝事件中大量灭绝的鲨鱼种类的一小部分残余。这次大灭绝导致鲨鱼的多样性减少了70%以上，总丰度几乎完全丧失。这次灭绝没有已知的气候和/或环境驱动因素，其原因仍然是个谜。现代形式的鲨鱼在这次灭绝后的200到500万年内开始多样化，但它们只代表了鲨鱼曾经的一小部分。

9.Science：IgG去岩藻糖基化可预测登革热的严重程度
doi:10.1126/science.abc7303; doi:10.1126/science.abj0435

当预先存在的登革热病毒（DENV）反应性免疫球蛋白G1（IgG1）抗体促进免疫细胞受到感染时，DENV的继发感染可以产生威胁生命的症状，包括血小板减少症和出血性疾病。尽管严重的登革热症状与去岩藻糖基化IgG1糖型（afucosylated IgG1 glycoform）水平的增加有关，但目前还不清楚这是否仅仅是感染的结果，还是一种预先存在的可以决定对这种疾病易感性的现象。Bournazos等人研究了来自感染前后和具有不同疾病预后的患者的抗DENV抗体的Fab和Fc结构。他们发现，DENV感染诱发了IgG1去岩藻糖基化的特异性增加，而去岩藻糖基化的IgG1水平确实可以预测登革热疾病的严重程度，这就使得IgG1的去岩藻糖基化状态成为治疗登革热患者的潜在有用预后工具。

10.Science：构建出一种公开的抗SARS-CoV-2抗体库
doi:10.1126/science.abg5268

大多数血浆IgG抗体结合刺突蛋白的非RBD表位，比如NTD。图片来自Science，2021，doi:10.1126/science.abg5268。

对SARS-CoV-2感染引起的抗体反应的大多数分析都集中在从记忆B细胞克隆的抗体上。这种方法让人们得出结论，中和抗体（nAb）主要靶向这种病毒的刺突蛋白（S蛋白）的受体结合结构域（RBD）。Voss等人采取了一种不同的方法，用蛋白质组解卷积方法对四名COVID-19康复期患者的血清免疫球蛋白G抗体复合物进行分析。他们发现，nAb反应主要是针对位于RBD之外的N端结构域（NTD）等表位。这些nAb中有几个是在这些血清捐赠者之间共有的，并靶向一个经常在令人担忧的病毒变体中发生突变的NTD表位。（生物谷 Bioon.com）