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Nature子刊:对人iPS细胞进行基因编辑,开发出一种通用的癌症免疫疗法---CAR iPS-T细胞疗法

来源:本站原创 2021-05-31 21:20

2021年5月31日讯/生物谷BIOON/---癌症免疫疗法利用患者自身的免疫系统来抗击癌症。它们因对某些癌症的惊人效果而广为人所知。作为癌症免疫疗法中的一种类型,细胞疗法利用从患者肿瘤中获取的免疫细胞,对它们进行加工以增强它们的抗癌能力,然后将它们灌注回患者体内。然而,目前的临床疗法主要使用患者自身的细胞,从而限制了获得这类疗法的患者数量。科学家们正在开发诱导性多能干细胞ips细胞)技术,使所有患者都能获得癌症免疫疗法。

在一项新的研究中,来自日本京都大学的研究人员报告了对ips细胞进行基因编辑如何导致一种不依赖患者细胞的通用癌症免疫疗法。相关研究结果发表在2021年5月的Nature Biomedical Engineering期刊上,论文标题为“Generation of hypoimmunogenic T cells from genetically engineered allogeneic human induced pluripotent stem cells”。


采用细胞疗法有很多兴奋之处。然而,这种加工过程需要时间,在此期间患者的病情会恶化。此外,根据患者的病情,有时不能使用细胞疗法。这些作者关注的细胞是具有最强抗癌反应的T细胞。来自第三方捐赠者的T细胞是一种选择,但它们也带来了风险。用于癌症免疫疗法的理想T细胞产品不仅需要对癌症有效,而且还需要避免宿主的免疫系统和移植物抗宿主疾病。

移植物抗宿主疾病和宿主抗移植物反应是器官移植和细胞疗法需要患者与捐赠者匹配的原因。尽管移植到患者身上的移植物有良好的意图,但如果没有进行匹配,那么捐赠者的免疫细胞或患者的免疫系统就会引发激烈的免疫反应,这可能比疾病本身更加危险。

免疫细胞通过它们的受体对外来细胞所表达的蛋白质作出反应。这些蛋白质中最重要的是人类白细胞抗原(HLA)。有三种类型的免疫细胞需要被抑制,以使移植物能够存活。CD8 T细胞引起最强烈和最危险的反应,但CD4 T细胞和NK细胞也必须考虑。不同的免疫细胞类型使匹配变得复杂,这就是为什么患者自己的细胞被用于过继性细胞免疫疗法,即使它们已经受到患者病情的影响。

有几个研究团队已经探索了基因编辑,以消除移植的T细胞中的HLA和其他免疫激活蛋白。然而,这种解决方案可能会伤害T细胞。健康的T细胞在接触到癌细胞时就会发生扩展。然而,多轮的基因编辑削弱了这种扩展能力。这也导致T细胞发生功能衰竭。T细胞衰竭是癌症中的一个常见问题,表明T细胞可以靶向癌症,但不能杀死它。

iPS细胞可以为这些问题提供一个解决方案。ips细胞具有无限的扩展潜力,可以分化成任何细胞类型,包括用于过继性细胞免疫疗法的T细胞。重要的是,它们的扩展和分化潜力都不会受到多轮基因编辑的影响。


B2M基因敲除的iPS-T细胞可逃避异体CD8 T细胞的反应和裂解,图片来自Nature Biomedical Engineering, 2021, doi:10.1038/s41551-021-00730-z。

因此,这些作者探索了哪些基因可以编辑,为CD8 T细胞选择了B2M基因,为CD4 T细胞选择了CITTA基因,为NK细胞选择了一种特定类型的HLA(HLA-E)。所有这些基因以前都被认为调节各自免疫细胞的激活。此外,他们敲除了PVR基因,这进一步降低了NK细胞的活性。他们随后将基因编辑过的iPS细胞分化为T细胞(iPS-T细胞),发现ips-T细胞具有良好的抗癌效果,而不刺激免疫细胞。

嵌合抗原受体(CAR)T细胞(CAR-T)疗法是最有效的癌症免疫疗法。CAR是一种合成受体,大大增强了T细胞寻找和杀死癌细胞的能力。目前临床上的CAR-T细胞疗法使用的是患者自己的T细胞,具有上述提及的缺点。这些作者在将CAR技术整合到他们的ips-T细胞中,并证实基因编辑并没有损害CAR的有效性。

随后,他们将CAR添加到ips-T细胞中,并将这些细胞注射到患有白血病的小鼠体内。相比于没有经过基因编辑的CAR iPS-T细胞,经过基因编辑后躲避免疫系统的的CAR ips-T细胞显示出更强的抗癌效果。

他们的实验显示人源化小鼠的CD4和CD8 T细胞受到野生型CAR iPS-T细胞的刺激,但是如果先给野生型CAR ips-T细胞进行基因编辑,它们就不会刺激人源化小鼠的CD4和CD8 T细胞。

经过基因编辑的iPS细胞显示了作为T细胞的通用来源的巨大前景,可能能够用于治疗任何癌症患者。这些作者的目标是开发一种通用的免疫疗法产品。将ips细胞与CAR技术相结合,将使科学家们能够在未来制备出现成的免疫疗法。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Bo Wang et al. Generation of hypoimmunogenic T cells from genetically engineered allogeneic human induced pluripotent stem cells. Nature Biomedical Engineering, 2021, doi:10.1038/s41551-021-00730-z.

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