BJP：科学家发现调节人类机体胆固醇水平的一种新型分子机制

2021年5月20日 讯 /生物谷BIOON/ --很多药物和环境污染物都会诱发高胆固醇血症（hypercholesterolemia），同时还会促进动脉粥样硬化性心血管疾病的风险；此前有种假设认为，孕烷X受体（PXR，pregnane X receptor）能帮助调节人类机体中循环的动脉硬化脂质的水平，PXR是一种能感知异生物质的核受体。近日，一篇发表在国际杂志British Journal of Pharmacology上题为“Activation of pregnane X receptor induces atherogenic lipids and PCSK9 by a SREBP2‐mediated mechanism”的研究报告中，来自芬兰奥卢大学等机构的科学家们通过对小鼠进行实验检测了上述假设并识别出了其中的分子机制。

图片来源：https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.15433

文章中研究人员在细胞中发现了一种能促进机体有害LDL胆固醇水平上升的新型机制，这项观察性研究或能解释特定的环境化学物质和药用物质为何会对机体心血管健康产生不利影响。这一研究发现的核心就是能够感知细胞中化学环境的核受体PXR，其是肝脏中药物代谢的关键调节子，最近有研究表明，PXR还能调节机体血压、血糖水平和脂质代谢等。

很多药物、食品成分和环境化学物质都会激活PXR受体的活性，诸如抗生素利福平就是一个例子，此外，许多杀虫剂、阻燃剂、塑料添加剂和环境污染物中也有能够激活PXR受体的化学物质。

研究人员在本文中首次发现，PXR受体的激活能够增加肝脏中胆固醇的产生，尤其会升高人类血液中有害LDL胆固醇的水平。研究者Jukka Hakkola教授说道，人们早都知道，某些化学物质会影响人类的生殖功能，比如，通过干扰性激素的活性等，这就是所谓的内分泌干扰理论。最近也有证据表明某些药物和环境化学物质或与机体胆固醇水平升高有关；这种现象或能被节食为内分泌干扰理论的延伸；然而，这种现象及其背后的机制目前并未在人类机体中进行研究得到证实。

利福平对人类血清中脂蛋白片段的影响效应。

图片来源：Mikko Karpale, et al. British Journal of Pharmacology (2021). DOI:10.1111/bph.15433

众所周知，机体胆固醇水平会被生活方式和遗传因素所影响，本文研究就提供了强有力的证据表明，环境中的化学成分在机体胆固醇水平升高中也扮演着关键角色，由于胆固醇水平升高是引起心血管疾病的重要风险因素，而由化学物质所引起的胆固醇水平升高可能也与人类公共健康有关；研究者指出，他们所识别出的新型机制或许能部分解释化学物质暴露对机体心血管系统健康的不利影响，并有助于提前预测潜在的问题。

在随后的研究中，研究人员还将进一步阐明PXR受体的激活如何普遍帮助解释药用物质、环境化学物质及其组合所产生的胆固醇升高效应；他们旨在开发能够预测环境化学物质所产生的不良代谢效应的方法，这也将会使得研究者能够更加有效地监管化学物质并保护人们免受其有害影响。研究者Hakkola指出，我们应该不断深入研究来从药物和化学物质中消除PXR激活的特性，最终降低其对人类机体健康所产生的影响。

综上，本文研究结果表明，PXR受体的激活能够诱导胆固醇的合成、提高人类机体中LDL胆固醇和总胆固醇的水平；PXR–SREBP2通路或是胆固醇和SREBP2合成的一种新型调节子，同时其还能作为药物和化学诱导的机体高胆固醇血症的一种新型分子机制。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Mikko Karpale, Aki Juhani Käräjämäki, Outi Kummu, et al. Activation of pregnane X receptor induces atherogenic lipids and PCSK9 by a SREBP2‐mediated mechanism, British Journal of Pharmacology (2021). DOI:10.1111/bph.15433