Trends Pharmacol Sci：转化生长因子-β信号通路在肺动脉高压中的重大作用

2021年5月13日讯/生物谷BIOON/---布拉德福德大学研究者在Trends Pharmacol Sci杂志上发表了题为“Targeting the TGF-β signaling pathway for resolution of pulmonary arterial hypertension”的综述文章。靶向转化生长因子-β信号通路解决肺动脉高压。转化生长因子β(转化生长因子β)信号的异常激活与肺动脉高压有关。Bmpr2突变扰乱了骨形态发生蛋白(Bmp)和转化生长因子-β途径之间的平衡，导致血管重塑、肺血管管腔狭窄和临床症状。这个综述强调了转化生长因子-β通路与发病机制和治疗方法的关系。

 图片来源：Nahid Sharmin et al，Trends Pharmacol Sci. 2021 May 6; S0165-6147(21)00071-7. doi: 10.1016/j.tips.2021.04.002.

在没有潜在的心、肺或血栓闭塞性疾病的情况下，静息时肺动脉压持续升高25毫米汞柱或运动时肺动脉压持续升高至30毫米汞柱以上，且肺毛细血管楔压(≤)正常(15毫米汞柱)，临床上称为肺动脉高压。肺动脉高压患者肺内可见肺动脉壁增厚和外周小动脉闭塞，导致血管阻力升高和肺动脉高压。为了保持肺循环不受飙升的后负荷的影响，右心室更加努力地工作，最终削弱心肌，在缺乏有效治疗的情况下，右心衰竭和死亡接踵而至。

据估计，欧盟、美国和日本大约有146000人患有肺动脉高压。此外，一些特征不佳的病例在疾病进展后期被诊断出来，这为新疗法的开发创造了巨大的增长空间。

BMPR2编码的骨形态发生蛋白II(BMPRII)受体的杂合性胚系突变在遗传性和家族性PAH中占大多数(>80%)。BMPRII是转化生长因子-β受体超家族成员之一。在配体刺激下，受体复合体产生胞质蛋白的磷酸化中继，包括能够转导下游信号通路的SMAD家族。BMP通过一组特定的调节SMAD1、5和9传递信号，而转化生长因子-β介导的信号传递通过SMAD2/3蛋白发生。然而，家族成员的外显性降低表明，除了BMPR2基因突变外，还参与了疾病的沉淀过程中的“第二次打击”。

有研究已经证明，BMPRII缺乏导致转化生长因子-β1信号通路异常过度激活。转化生长因子-β通路在肺动脉高压患者和几种临床前肺动脉高压模型中都被激活，包括：羊主-肺分流模型、慢性缺氧诱导的肺动脉高压模型、大鼠野百合碱模型或血吸虫病感染模型。来自这些动物模型的机制数据已经显示出转化生长因子-β1配体表达升高和下游转录活性升高的相似证据。此外，这些模型中增强的转化生长因子-β信号与肺动脉高压伴随的平滑肌肥大、血管周围纤维化和细胞外基质重塑有关。转化生长因子-β-1对肺动脉高压患者肺动脉平滑肌细胞(PAH-PASMC)的促增殖反应。表达突变型BMPRII受体的肺动脉内皮细胞分泌高水平的转化生长因子-β1配体，进一步加速肺动脉内皮细胞的增殖。

转化生长因子-β信号通路在肺动脉高压中的作用

图片来源：Nahid Sharmin et al，Trends Pharmacol Sci. 2021 May 6; S0165-6147(21)00071-7. doi: 10.1016/j.tips.2021.04.002.

转化生长因子-β信号的异常与肺动脉高压的发病机制有关，限制这一途径提供了一个有吸引力的治疗选择。在实验动物模型和临床试验中，大多数转化生长因子-β靶向治疗药物在挽救肺动脉高压疾病表型方面表现出改善。这提示调节转化生长因子-β或骨形态发生蛋白信号可能在逆转或阻止肺动脉高压进展方面有效。然而，诱导抗转化生长因子-β和前骨形成蛋白活性的联合治疗可能比单一治疗有更好的治疗效果。专注于肺血管系统的组织特异性方法也可能减轻与非特异性靶向相关的不良反应。(生物谷 Bioon.com)

参考资料

Nahid Sharmin et al，Targeting the TGF-β signaling pathway for resolution of pulmonary arterial hypertension. Trends Pharmacol Sci. 2021 May 6; S0165-6147(21)00071-7. doi: 10.1016/j.tips.2021.04.002.