Stem Cell Rep：基于诱导多能干细胞的疫苗策略或有望产生强大的抗胰腺癌潜能

2021年5月10日 讯 /生物谷BIOON/ --胰腺导管腺癌（PDAC）是美国癌症相关死亡的第四大原因，在过去几十年里PDAC患者的5年生存率一直处于个位数的水平；截止到目前为止，手术依然是治疗这种疾病最有效的方法；然而，仅有大约10%的患者能够在早期阶段被诊断出来，从而及时接受手术来移除肿瘤。尽管科学家们在免疫检查点抑制剂研究领域取得了一定的成功，但PDAC仍然对这些药物制剂具有一定的耐受性，这就使得这类癌症因其间质促纤维增生、缺乏效应T细胞及较低的突变负担而成为了一种难治性的癌症。

图片来源：https://www.cell.com/stem-cell-reports/fulltext/S2213-6711(21)00199-5

诱导多能干细胞（ipsCs）和癌症拥有细胞的相似性和转录组特性；日前，一篇发表在国际杂志Stem Cell Reports上题为“Antitumor effects of ipsC-based cancer vaccine in pancreatic cancer”的研究报告中，来自斯坦福大学等机构的科学家们通过研究深入探究了使用诱导多能干细胞中的非突变肿瘤相关蛋白质来作为开发PDAC疫苗基础的可能性。我们都知道，适应性免疫系统能够识别并对非突变肿瘤相关的抗原（TAAs）产生反应，FDA批准的名为Provenge的治疗性癌症疫苗就能作为一种基于TAA的疫苗；研究人员指出，诱导多能干细胞和癌细胞共享着基因表达谱，对iPSC细胞系和癌细胞系的RNA测序数据进行聚类分析后，研究者发现其二者共享着上调基因，这种被称为ipsC-癌症特征性基因的特殊基因能被多潜能细胞群高度表达，但在体细胞组织中仅会轻微或根本不表达。

研究者表示，基于iPSC的癌症疫苗能诱导小鼠机体出现iPSC特异性的抗肿瘤T细胞反应，而iPSCs和癌细胞之间的共享蛋白则包含能诱导抗肿瘤免疫力的非突变TAAs，然而，研究人员并不清楚是否基于ipsC的癌症疫苗能诱导肿瘤 中出现有效的抗肿瘤免疫力，比如携带较低突变负担的PDAC。这篇研究报告中，研究人员开发了一种新型策略来训练小鼠机体的免疫系统从而识别癌细胞，该研究基于科学家们的近期研究成果，即诱导多能干细胞能产生一大类与特定类型胰腺癌有重叠的抗原，而这些相似之处或许能产生潜在的临床效益。

小鼠的iPSC疫苗或能在体内抑制肿瘤形成。

图片来源：Xiaoming Ouyang，et al. Stem Cell Reports (2021). doi：10.1016/j.stemcr.2021.04.004

疫苗能通过训练机体免疫系统识别外源性因子（比如病毒等微生物）并对其清除来高效预防机体的感染，疫苗会呈现所谓的抗原来诱发免疫系统发挥作用，比如通常并不存在于体内的蛋白质等，其会被宿主机体免疫系统认定为外源性物质并诱发免疫反应。癌症疫苗的研究目前尚处于早期阶段，而肿瘤中往往含有特殊的抗原，其在机体其它组织中非常罕见或并不存在，而且其还会像病毒的抗原一样，会成为宿主机体免疫系统的靶点。

迄今为止，开发一种有效且持久性的疫苗对于科学家们而言一直是一大挑战，这项研究中，研究人员利用了iPSCs能产生存在于不同类型肿瘤中但并不存在于大多数正常组织中的抗原进行了深入研究，随后利用特殊的iPSCs来给小鼠接种疫苗，这些ipsCs经过辐射处理以便其并不会分裂，同时研究者还使用了CpG佐剂来刺激机体产生强烈的免疫反应，研究人员希望能通过训练小鼠机体的免疫系统来对ipsCc或任何具有类似抗原构成（包括癌细胞）的细胞产生反应。

iPSC疫苗注射剂控制疗法施行后，肿瘤引流淋巴结中CD8+ T细胞激活状态和T细胞亚群频率之间的差异。

图片来源：Xiaoming Ouyang，et al. Stem Cell Reports (2021). doi：10.1016/j.stemcr.2021.04.004

iPSC疫苗能够保护75%的接受胰腺癌细胞注射的小鼠免于肿瘤的发生和进展；此外，疫苗的接种也增加了靶向作用肿瘤的免疫细胞的数量，同时接种疫苗的小鼠还会产生抵御癌细胞的抗体；由于这种基于iPSC的疫苗能同时靶向作用多种癌症抗原，因此这种疫苗接种方法或许更为持久，因为肿瘤细胞逃避疫苗训练的免疫系统的方式或许会更少。更重要的是，这种新型策略或许还适用于与ipsCs具有相类似抗原组成的其它癌症类型的研究。

综上，本文研究结果支持了在PDAC临床前和临床模型中进行iPSC疫苗接种的进一步研究，同时ipsC疫苗还适用于在拥有较低突变负担的其它癌症类型中的研究；当然，后期研究人员还希望能通过深入研究揭示是否ipsC癌症疫苗在患者机体中是安全且有效的，同时还能有效抑制肿瘤生长和再度生长，并能帮助清除已经形成的肿瘤。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Xiaoming Ouyang，Yu Liu，Yang Zhou, et al. Antitumor effects of ipsC-based cancer vaccine in pancreatic cancer, Stem Cell Reports (2021). doi：10.1016/j.stemcr.2021.04.004