Science：揭示脓肿分枝杆菌的逐步致病性进化

2021年4月30日讯/生物谷BIOON/---几乎所有的分枝杆菌物种都是自由生活的环境腐生菌。少数种类，如结核分枝杆菌，已经进化到引起可传播的人类感染，并最终成为人类专性病原菌。最近，环境非结核分枝杆菌脓肿分枝杆菌（Mycobacterium abscessus）的毒性克隆（virulent clones）的出现和全球传播，为研究分枝杆菌的致病性进化提供了一个独特的机会。

脓肿分枝杆菌是一种耐多药的非结核分枝杆菌，最近已成为囊性纤维化（CF）患者和其他慢性肺部疾病患者的主要威胁。在全球范围内，CF人群的感染率正在增加，部分原因是脓肿分枝杆菌在人与人之间的间接传播。

目前，CF患者中超过70%的感染是由遗传上簇集（并因此传播）的分离株引起的，其中大部分来自过去50年内出现并已在全球范围内传播的三个优势循环克隆（dominant circulating clone, DCC）。这些簇集的分离株在体外和体内测试时毒性更强，并导致更糟糕的临床结果，这表明它们正在从环境腐生菌演变为专性肺部病原菌。

在一项新的研究中，英国研究人员推断，对脓肿分枝杆菌的功能基因组分析可能会鉴定出这一进化轨迹中重要的可推广的步骤，并强调潜在的干预措施，以减轻这一过程对这种分枝杆菌和其他新出现的分枝杆菌病原菌的影响。相关研究结果发表在2021年4月30日的Science期刊上，论文标题为“Stepwise pathogenic evolution of Mycobacterium abscessus”。

这些作者最初试图了解DCC是如何出现的。通过使用图形化的泛基因组分析，他们发现水平基因转移--特别是全局转录调节因子的基因转移---可以提供一种在环境中的脓肿分枝杆菌分离株中产生巨大的表型差异从而使跳跃式进化（saltational evolution）朝着增强人类感染性方向发展的重要机制。这一过程可能在整个分枝杆菌物种中具有普遍性，在这些物种中，基因的获得或丢失事件与几个物种中毒性克隆的致病性进化有关，包括鸟分枝杆菌中的簇集1a，卡氏分枝杆菌中的克隆A，以及来自类似卡氏分枝杆菌的祖先（M. canettii–like ancestor）的单系结核分枝杆菌复合群（monophyletic M. tuberculosis complex）。

接下来，这些作者研究了感染性脓肿分枝杆菌克隆的持续适应性是否能进一步促进致病性。他们重建了长期感染的患者体内单个脓肿分枝杆菌亚克隆的进化轨迹，发现个体内部和个体之间的趋同异域进化（convergent allopatric evolution）是致病性适应的关键驱动力。具体来说，来自单一功能网络的一小部分基因中的频发突变可能会驱动巨噬细胞生存能力的增强和体内毒力的增加。

这些作者观察到许多适应性突变的传播适应性降低。对于两个经常突变的基因（phoR和GPL基因座），基因敲除脓肿分枝杆菌显示出在病媒的生存能力受损。这些发现表明，宿主内部的进化受到限制，而传播需要一个环境中介。

分支杆菌致病性进化的步骤，图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abb8699。

综上所述，这些研究结果指出了一个可推广的分枝杆菌致病性进化模型。最初，环境克隆的水平基因获取（特别是具有全局转录效应的基因）驱动跳跃式进化并增加毒力，产生了脓肿分枝杆菌的优势循环克隆的祖先，并推动了其他分枝杆菌物种中毒性克隆的出现。

接着，在慢性感染期间，宿主内部的适应性推动了巨噬细胞内存活率的提高和肺部炎症性损害。然而，当脓肿分枝杆菌通过环境中介传播时，致病性进化受到限制，因为适应性最强的菌株通过减少病媒的存活率而失去了传播能力。

最终，这些作者预测，新出现的分枝杆菌直接传播的机会（可能是通过人口密度和/或宿主易感性的增加）将允许不受限制地加速进化为一种专性人类病原体（就像几千年前发生在结核分枝杆菌中的那样）。他们的研究结果表明，关键的干预措施，如早期治疗和交叉感染控制，可能会限制现有的病原体并防止新的、新出现的病原体。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Josephine M. Bryant et al. Stepwise pathogenic evolution of Mycobacterium abscessus. Science, 2021, doi:10.1126/science.abb8699.

Rossa Brugha et al. Mycobacterium abscessus in cystic fibrosis. Science, 2021, doi:10.1126/science.abi5695.