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Nature: 多组学研究揭示SARS-CoV-2和SARS-CoV对宿主的影响

来源:本站原创 2021-04-18 02:04

2021年4月18日讯/生物谷BIOON/---鉴于SARS-CoV-2的全球大流行,目前迫切需要深入了解病毒蛋白的分子功能及其与宿主蛋白质组的相互作用。此前研究通过几个单独的组学分析扩展了我们对COVID-19病理生理学的认识。而由于受到实验体系差异化的存在,上述研究结果难以进一步集成,因而限制了我们对病毒-宿主相互作用的整体认识。对此,在最近一项研究中,来自德国慕尼黑理工大学的Andreas Pichlmair团队同时进行了SARS-CoV-2和SARS-CoV的多组学研究,相关结果发表在《nature》杂志上。


(图片来源:www.pixabay.com)

首先,作者进行了病毒-宿主互作组学以及效应组学研究。为了鉴定SARS-CoV-2和SARS-CoV与细胞蛋白的相互作用,作者向A549肺癌细胞中通过慢病毒介导转染了单个HA标签病毒蛋白。进一步,通过亲和纯化,质谱分析(AP-MS)和定量数据的统计模型,作者确定了1086种细胞蛋白与24种SARS-CoV-2蛋白的相互作用以及1081种细胞蛋白与27种SARS-CoV蛋白之间的相互作用,大大扩展了此前报道的SARS-CoV-2和SARS-CoV的相互作用。具体而言,作者发现SARS-CoV-2靶向许多关键的先天免疫调节剂( ORF7b–MAVS),应激反应成分(N–HSPA1A)和DNA损伤反应介质(ORF7a–ATM,–ATR )。此外,SARS-CoV-2蛋白还与参与细胞内运输(例如ER高尔基体运输),细胞间运输(例如溶质载体,通过ATPase的离子运输)以及细胞代谢(例如线粒体呼吸链,糖酵解)的分子复合物相互作用。 )。比较同源SARS-CoV-2和SARS-CoV蛋白的AP-MS数据,可以确定单个宿主靶标富集程度的差异,突出了潜在的病毒特异性相互作用

(图片来源:www.nature.com)

进一步,作者调查了病毒感染期间的多组学变化特征。对此,作者用SARS-CoV-2和SARS-CoV感染了表达ACE2的A549细胞,并分析了病毒感染在一段时间内对mRNA表达,蛋白丰度,泛素化和磷酸化的影响。结果显示:SARS-CoV-2和SARS-CoV均具有下调I型干扰素反应并在转录组和蛋白质组水平上激活促炎信号的能力。然而,SARS-CoV引发了更明显的NFkB途径激。相反地,SARS-CoV-2感染导致FN1和SERPINE1的更高表达,这可能与TGFB因子的特异性募集有关,进而支持SARS-CoV-2对TGF-β信号的调节作用。

(图1,多组学分析揭示病毒蛋白与宿主蛋白之间的复杂相互作用网络)

此外,作者还发现了病毒蛋白的广泛翻译后修饰现象。在检测到的27种SARS冠状病毒蛋白中,有21种被泛素化,其中N,S,NSP2和NSP3是两种病毒中最频繁修饰的蛋白。 这些泛素化位点中有许多在两种病毒之间具有保守特征。两种病毒中任何一种的特定调节位点中约有一半是保守的,但其泛素化程度不同;而另一半存在差异,表明这种翻译后修饰特征是一种获得适应性。此外,互作组学数据发现了几种宿主E3连接酶与病毒蛋白的相互作用(例如带有TRIM47,WWP1 / 2,STUB1,M和TRIM7; NSP13和RING1的SARS-CoV-2 ORF3)和去泛素化酶(例如带有USP8的SARS-CoV-2 ORF3;带有USP34的ORF7a ;带有USP9X的SARS-CoV N),表明泛素化与病毒蛋白功能之间的联系。

综上,作者使用最先进的蛋白质组学,作者对两种病毒转录组,蛋白质组,泛素组和磷酸化蛋白质组以及它们对宿主肺细胞系中的相互作用组的影响进行了分析。通过将这些数据投射到细胞相互作用网络中,揭示了SARS-CoV-2和SARS-CoV感染在不同层次上发生的变化,并确定了其中属于冠状病毒的独特且共同的分子机制。该研究有助于指导病毒和宿主导向疗法的合理设计。(生物谷 Bioon.com)

原始出处:Stukalov, A., Girault, V., Grass, V. et al. Multilevel proteomics reveals host perturbations by SARS-CoV-2 and SARS-CoV. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03493-4
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